17-5-5-1庆大霉素分析报告.ppt

谢谢！ 第三节 庆大霉素 一.概述-结构与性质 二.制备原理 三.工艺路线 四.工艺过程 五. 生物合成 六.最新成果 发现历史 庆大霉素是中国独立自主研制成功的广谱抗生素，是产生于无产阶级文化大革命中的科技成果。它开始研制于1967年，成功鉴定在1969年底，取名“庆大霉素”，意指庆祝“九大”以及庆祝工人阶级的伟大。庆大霉素[Gentamicin，正泰霉素（gentamycin）]系从放线菌科单孢子属发酵培养液中提得，系碱性化合物，是目前常用的氨基糖苷类抗生素。 来源 氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。有来自链霉菌的链霉素等、来自小单孢菌的庆大霉素等天然氨基糖苷类，还有阿米卡星等半合成氨基糖苷类。 抗菌机理 虽然大多数抑制微生物蛋白质合成的抗生素为抑菌药，但氨基糖苷类抗生素却可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。 庆大霉素能与细菌核糖体30s亚基结合，阻断细菌蛋白质合成。庆大霉素是为数不多的热稳定性的抗生素，因而广泛应用于培养基配置。 杀菌特点 1.杀菌作用呈浓度依赖性。 2.仅对需氧菌有效，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强。 3.具有明显的抗生素后效应。 4.具有首次接触效应。 5.在碱性环境中抗菌活性增强。 结构与组分 庆大霉素是由绛红小单孢菌、棘孢小单孢菌等发酵产生的氨基糖苷类抗生素, 是由2-脱氧链霉胺、绛红糖胺、加拉糖胺组成的多组分混合物, 包括C族、A族、B族、X2族等20多种组分，并以C 族复合物为主。2-脱氧链霉胺分别在4、6 位上通过苷键连接绛红糖胺和加拉糖胺, 因绛红糖胺C6上的甲基化程度不同, 形成了C1、C2、C1a 3 个主要组分 , 其结构如图 所示。 这3 个组分中, C1、C2、C1a 的疗效和毒性互不相同: C1组分毒副作用最小且不易产生耐药性, 但疗效稍差; C2 和C1a 组分疗效高, 但毒性较大且容易产生耐药性。 性状：常用其硫酸盐，为白色或类白色结晶性粉末；无臭；有引湿性。在水中易溶，在乙醇、乙醚、丙酮或氯仿中不溶。 性质 溶解度:碱性水溶性抗生素，一般用硫酸盐。硫酸庆大霉素为白色粉末或者微黄色粉末。容易溶解于水，不溶解于乙醇、丙酮、三氯甲烷、乙醚以及苯。 稳定性:对光空气pH及热稳定。 生物活性:为临床治疗革兰氏阴性菌感染的药物。 注意事项 (1)应监测血药浓度，尤其在新生儿、老年和肾功能不全的患者。庆大霉素的有效治疗浓度范围为4一10μg/ml。应避免高峰血药浓度持续在12μg/ml以上。但外科、妇科、产科或烧伤患者由于个体差异较大，按计算剂量可能低于最小常用量或超过最大常用量。接受庆大霉素鞘内注射者应同时监测脑脊液内药物浓度。 (2)不能测定血药浓度时，应根据测得的肌酐清除率调整剂量。 (3)患者应给予充足的水分，以减少肾小管损害。 (4)长期应用可能导致耐药菌过度生长。 (5)给予首次饱和剂量(1一2mg/kg)后，有肾功能不全，前庭功能或听力减退的患者所用维持量应酌减：剂量不变，延长给药间隔时间；或给药间期不变，每次剂量减少或停用庆大霉素，其维持量可按下式计算： ①延长给药间期(小时)，每次剂量不变(1一2mg/kg)，给药间期=患者血肌酐值(mg/100ml)×8 ②减少维持剂量，每8小时给药一次：每次剂量=患者体重（kg）×常规用量（mg/kg）/患者血肌酐值(mg/100ml)。由于庆大霉素在体内不代谢，主要经尿排出，因此肾功能减退的患者中可能引起药物积聚达中毒浓度。 不良反应 (1)曾有报道庆大霉素全身应用合并鞘内注射时引起腿部抽搐、皮疹、发热和全身痉挛等。庆大霉素引起肾功能减退的发生率较妥布霉素为高。 大剂量用药容易导致水肿 (2)发生率较多者有听力减退、耳鸣或耳部饱满感(耳毒性)、血尿、排尿次数显著减少或尿量减少、食欲减退、极度口渴(肾毒性)、步履不稳、眩晕(耳毒性，影响前庭；肾毒性)。发生率较低者有呼吸困难、嗜睡、极度软弱无力(神经肌肉阻滞或肾毒性)。 (3)停药后如发生听力减退、耳鸣或耳部饱满感，需引起注意。不良反应与卡那霉素进近似，用量小时反应较轻.如用量大，疗程长，偶见肠道菌群紊乱，一旦出现即停药，可恢复正常.可有白细胞减少，听力及肾损害.个别病例口周、面部和四肢皮肤发麻，眩晕,耳鸣.偶有过敏性休克，主要症状为呼吸道阻塞及循环障碍、半数以上病例经抢救无效而死亡，故有人认为该品的最严重的不良反应为速发型过敏性休克.可引起罗姆伯格氏症(闭目难立，暗处和洗脸时站不稳)中毒症状。 耐药机制 1、产生钝化酶：如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶。 2、细胞膜通透性下降。 3、修饰靶蛋白（p10蛋白）。 缺乏主动转运功能：如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药