从优秀到卓越—2010不同他汀安全性新探索分析报告.ppt

* 他汀诱导的肝酶异常的特点如下： 绝大多数转氨酶升高3xULN，通常是轻微、一过性的，并且都是可逆的，并不需要中断治疗 即使转氨酶升高超过3xULN，通常在减量或停药后约1个月左右即可恢复至治疗前水平或正常 绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系 大家非常关注肝酶升高的问题。 肝酶升高通常是轻微、一过性的，并不需要中断治疗。均与剂量相关并且都是可逆性的。1％的肝细胞坏死就可以使ALT 升高。 肝功能异常的概念是：由药物引起的转氨酶升高通常在减量或停药后约1个月左右即可恢复至治疗前水平或正常 * 他汀相关肝酶异常的转归： 他汀引起的肝酶升高，减量或停药，肝酶多能恢复正常；对于一过性肝酶异常，即使不调整剂量，70%也可自行下降；对于肝酶升高的患者，继续使用他汀，至今尚无引起肝衰竭的报道；使用大剂量他汀，无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关。 在肝功能受损组，与未接受他汀治疗者相比，接受他汀者心血管事件的相对风险显著降低68%（P0.001）。 这一获益甚至显著高于在肝功能正常组接受他汀与未接受他汀的获益（39%， P0.001 ）。 all-cause mortality, coronary heart disease mortality and morbidity (non-fatal myocardial infarction, revascularisation, unstable angina and congestive heart failure), or stroke * 最新GREACE亚组分析，进一步显示立普妥对已发生肝损伤患者的获益。 （点击动画）该研究入选GREACE研究中437名冠心病合并轻中度肝功能异常的患者，肝功能异常定义为谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高3 ×ULN，这些患者多数属于脂肪肝或非酒精性肝损伤。这类患者在临床中非常常见，比例高达20%左右。 （点击动画）这些患者分为两组，一组接受他汀（主要是立普妥）治疗，另一组未使用他汀治疗。定期测量这些患者的肝酶水平。 （点击动画）结果发现，随访3年，立普妥治疗组肝酶水平显著降低，与基线相比P0.0001。 （点击动画，显示下降箭头） （点击动画）而他汀未治疗组，肝酶水平则逐渐升高。 （点击动画）显示上升箭头。 因此，该研究证实了针对肝功能轻度异常的冠心病患者，或者说冠心病合并脂肪肝或非酒精性肝损伤的患者，立普妥在降低其心血管事件风险的同时，还有改善其肝功能的额外获益。 * 针对GREACE肝功能亚组分析，Lancet同期述评，提出处方他汀无需监测肝功能。 （点击动画）该述评认为他汀治疗引起的肝酶升高不是疾病，与他汀治疗相关的急性肝衰发生率低于普通人群。 （点击动画）临床监测肝酶致使众多需要他汀治疗的患者因肝酶升高而丧失了他汀治疗机会，这部分患者的比例高达10－30%。这意味着这些患者的心血管事件风险的增加。 （点击动画）大部分医生认为他汀治疗需要监测肝功能是源于产品说明书，医药公司应该有勇气要求删除说明书中的该项内容，FDA也应予以支持。 * * 另外，即使立普妥治疗中有的病人出现转氨酶升高也不用恐慌，因为，转氨酶升高不代表肝脏损害。 2006年4月，美国脂质学会（NLA）他汀安全性评估工作组，在《美国心脏病学杂志》上发表了关于他汀安全性的最后结论和推荐，以及系列专题报告。在专家组对他汀肝脏安全性评估报告中明确指出，孤立性肝源性转氨酶升高不等于肝脏损害。专家认为，“只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”因此孤立性肝源性转氨酶升高并不等于肝脏损害。 * 目前市场上的他汀，总体肌肉安全性良好。在美国脂质学会（NLA）他汀安全性评估工作组有关肌肉安全性的评估报告中，对21项他汀类药物研究，共180,000病人年的荟萃分析结果显示，发生严重肌肉不良事件的病例罕见，常见肌肉不良反应为肌痛、肌无力等，但其发生率也仅为1.5%-3%，且大多耐受性良好。 * 肌酶升高与他汀剂量没有明确相关性。 这张图显示了各不同剂量他汀，使LDL-C降低不同幅度与肌酶升高的关系。这些数据显示，有些他汀随着剂量增加及LDL-C降幅的增加，肌酶升高超过10倍正常上限的比例也增加。而这种相关性在立普妥和瑞舒伐他汀相对不明显。 * 来自美国的他汀肌毒性的报告率，该曲线根据美国FDA不良事件报告系统和IMS2003年2月的处方统计计算得出。除西立伐他汀横纹肌溶解比例相当高之外，其他的他汀对横纹肌的损伤都很小，相对很安全。（西立伐他汀已于2001年退出市场） 立普妥的肌肉