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抗凝药－华法林 协和医院药剂科 梅丹 2002年6月 华法林-作用机理 阻断VK作用而具抗凝和抗血小板聚集作用 本品体外无效，体内需待已合成的凝血因子耗竭后才能发挥作用，故用药早期与肝素并用 FDA批准的治疗用途 房颤 治疗和预防深静脉血栓 预防心脏瓣膜置换术后栓塞 心梗 预防肺栓塞 药动学-吸收 口服后吸收迅速，Tmax 0.3～4h，72～96 h抗凝作用起效最大，抗血栓形成则需6d起效 单剂量给药作用时间1.2～5d，多剂量给药作用时间1.4～5d 停药后抗凝作用仍持续4～5d 药动学 蛋白结合率为99% Vd 0.11～0.2 L/kg 原形药物消除T1/2 20～60h 经肝代谢，肝细胞微粒体酶使之羟基化成为无活性的化合物，进入胆汁，重吸收，经肾由尿排出 可通过胎盘，经乳汁分泌，但为非活性形式 用法和剂量 窄治疗窗药，须根据病人对药物反应即INR来个体化给药 不主张给负荷剂量,因过度抑制凝血因子VII和蛋白C，临床研究证实效果不更好且不安全 建议开始治疗时给一诱导剂量，2～5mg/d，然后据病人PT/INR调整，一般INR在对照值的1.2～2倍 (多在2～3) INR值不受实验室检测试剂的影响，较PT值更可靠 Broekmans AW et al: Protein C and the development of skin necrosis during anticoagulant therapy (letter). Thromb Haemostasis 1983; 49:251 特殊病人剂量－1 肾功能不全者不需调整剂量 活动期肝病可能会增强华法林的反应 急性病毒性肝炎发病期及康复后，华法林的半衰期、清除率和游离药物分数未见统计学差异 腹透病人不需增加剂量 甲亢可提高对华法林的反应，甲低则降低反应。Demirkan K, Stephens MA, Newman KP et al: Response to warfarin and other oral anticoagulants:effects of disease states. South Med J 2000; 93(5):448-454 特殊病人剂量－2 老年病人不建议作特殊剂量调整，但要特别注意可能出现的副作用如出血反应。近年研究表明抗凝效果和并发症的发生率与年龄无关，但药厂仍提示应特别注意老年病人的用药,以一较低剂量来产生所需的抗凝效果， 儿科剂量－根据年龄、体重和体表面积通过PT值来调整剂量 其它疾病状态的剂量 充血性心衰－恶化并伴肝充血或水肿者对抗凝剂反应可能↑，用药要小心(Demirkan et al, 2000) 营养不良 影响细胞增殖，胃液分泌和吸收的表面积改变使药物体内处置改变→影响药物的吸收，达峰时间延迟等 白蛋白肝脏合成减少，血清蛋白水平有差异，改变蛋白结合率 低蛋白血症影响华法林的结合，进而影响体内分布 华法林与妊娠用药 FDA认为华法林属妊娠用药 X 和 D 澳大利亚药物评价委员会认为属D类 禁忌证 泌尿生殖系统和胃肠道损伤、肝病、脑血管意外、手术、创伤、恶性高血压、视网膜病 食道静脉曲张 先兆流产、子痫、子痫前期、孕早期 近期脑、眼或脊髓手术、创伤 动脉瘤 脊柱穿刺、近期腰麻 感染性心内膜炎或急性心包炎、心包渗出 先天性凝血因子缺乏（血友病）或获得性凝血因子缺乏（肝病、阻塞性黄疸） 血小板减少、恶液质 缺乏化验条件或无人监管的老人、精神病、酗酒者或不合作的病人 慎用于 与抗血小板药、非甾体抗炎药、溶栓药合用时 孕期和产褥期 手术或拔牙时 充血性心衰、中重度高血压、内置导管、严重DM 严重过敏反应、已知或怀疑C蛋白缺乏 甲亢或甲状腺机能减退者可能改变对华法林效应 合并某些中药时 副作用 主要是出血，最常见鼻忸、牙龈出血、咯血、皮肤瘀斑、青肿碰伤、血尿、经血过多、便血、伤口及溃疡处出血不易停等，严重头痛 另报告有肾上腺抑制、肾小管坏死、紫趾综合征、黄疸、组织坏死、脉管炎、荨麻疹、皮炎、发热、胆固醇性微血栓和过敏反应等 胃口不好、轻度胃痉挛、反胃、脱发 出血与抗凝 据报告，出血的可能性为2%～48% 在抗凝治疗过程中如出现出血并发症，应从机体原因（年龄、给药剂量、中风史、胃肠道出血史等）和药物相互作用两方面来考虑 警告 重要的是要监测用药情况，特别是在剂量改变时、或增加、停止或改变自己的任何用药时一定要告诉医生，包括处方药、非处方药和天然药 华法林与降糖药 阿卡波糖－少量文献表明，可能因增加华法林的吸收而增强其抗凝作用，但尚需进一步验证 格列本脲－有相加作用，机理不详 格列吡嗪－合用可导致本品潜在的低血糖作用，有增加低血糖的危险 氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、伏格列波糖、吡格列酮未见相互作用报道 华法林与解热镇痛药NSAIDs 可抑制血小板