肿瘤的分子基础3教案.ppt

肿瘤的分子基础 肿瘤(tumor,neoplasm)是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。 全世界每年约有1000万人新患癌症， 有600万人死亡。 中国每年约有170万人新患癌症， 有120万人丧生。 恶性肿瘤、脑血管病、心脏病、呼吸系病、损伤及中毒、消化系病、内分泌营养和代谢疾病、泌尿生殖系病、精神障碍、神经系病，前10位死因合计占死亡总数的92.0％。 呼吸系病、脑血管病、恶性肿瘤、心脏病、损伤及中毒、消化系病、泌尿生殖系病、内分泌营养和代谢疾病、肺结核、精神障碍，前10位死因合计占死亡总数的91.9％。  研究的重点、难点与热点：病因复杂，发病机理不清；认识不断进步。发病率在上升，治疗无实质性突破。 目前治疗措施：化疗、放射、手术、中医、免疫疗法、基因治疗、肿瘤疫苗、抗体等。 细胞水平：细胞增殖、分化、凋亡发生异常，细胞总数失控，恶性生长造成。 不同环境因素引起的肿瘤死亡分布 （一）化学致癌作用 化学致癌物：能引起动物和人类肿瘤，增加其发病率或死亡率的化合物。 化学致癌作用：化学致癌物在体内引起正常细胞发生良、恶性肿瘤的过程。 直接致癌物（初发致癌原）：未经代谢或生物转化就足以激发致癌效应的母体化合物。 前致癌剂：需经代谢或生物转化成为另一种化合物，才能诱发致癌作用的化学物质。 辅致癌物（肿瘤促进剂）：本身无致癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者致癌活性的化学物质。 前致癌物（precarcinogen）未经代谢活化的间接致癌物； 近致癌物（proximate carcinogen ）在体内经过初步代谢转变为化学性质活泼但寿命短暂的间接致癌物； 终致癌物（ultimate carcinogen） 近致癌物进一步代谢活化，转变为带正电荷的亲电子物质，能与DNA发生反应。 化学致癌物与生物大分子的作用 化学致癌的非遗传机制 化学致癌的多阶段过程 DNA加合物的形成 蛋白质加合物的形成 DNA-蛋白质交联 DNA损伤的修复 可促进基因型巳发生改变的细胞增生。 通过转录与翻译改变基因的表达而起作用，对DNA的初级序列没有影响。 不会造成遗传物质DNA的损伤，但能通过促进细胞的分裂增殖而诱发肿瘤。 直接作用是指直接刺激细胞分裂的作用。 间接作用是指某些非遗传毒性致癌物，虽然没有直接刺激细胞分裂增殖的作用，但有明显的细胞毒性，引起细胞变性坏死，机体细胞再生，从而间接刺激细胞的增殖，最终导致细胞恶变及癌变。 2.化学致癌的多阶段过程 启动阶段/引发阶段 致癌物直接作用于DNA的初级序列，引起基因突变，使单个细胞或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变，此种细胞称为“启动细胞”（initiated cell），诱发细胞突变的因素称为启动剂。 促进阶段/促长阶段 细胞在致癌作用的第一阶段变成启动细胞后，在某些因素作用下，以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下才能观察到的或有时肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤，这就是致癌作用的第二阶段，称为促进阶段，起促进作用的因素称作促进剂或促癌剂。 演变阶段/进展阶段 启动和促进两个阶段所引起的良性损伤并不是致死性的。 演变过程使原本彼此都一样的肿瘤细胞变成在遗传表型上是异质的恶性肿瘤细胞。 有些化学致癌物同时具有启动、促进和演变的作用，称为完全致癌物。 3.常见的化学致癌剂 脱氨剂：如亚硝酸与亚硝酸盐，可加速C脱氨基生成U，A脱氨基生成H。 烷基化剂：如芥子气、环磷酰胺等，是一类带有活性烷基的化合物，可提供甲基或其他烷基，引起碱基或磷酸基的烷基化，甚至可引起邻近碱基的交联。 多环芳香烃类 ：如苯并芘，在体内代谢后生成四羟苯并芘，与嘌呤共价结合引起损伤。 氨基偶氮类： 如用二甲基氨基偶氮苯（奶油黄）掺入饲料中长期喂养大白鼠，可引起肝癌。 碱基类似物：如5-FU，6-MP等，可掺入到DNA分子中引起损伤或突变。 断链剂：如过氧化物，含巯基化合物等，可引起DNA链的断裂。 某些金属元素： 如铬、镍、砷等 （二）电离辐射等物理因素可以致癌 由电离辐射、紫外线、X射线等引起的DNA损伤。 电离辐射对机体损伤主要是产生电离，形成自由基， 自由基可诱导30多种DNA加合物、DNA蛋白质的交联发生，可诱导一些癌基因的表达。 X 射线常常引起DNA链的断裂。 紫外线常常引起嘧啶二聚体的形成，如TT，TC，CC 等二聚体。这些嘧啶二聚体由于形成了共价键连接的 环丁烷结构，因而会引起复制障碍。 （三）生物性致癌因素 肿瘤病毒 肿瘤病毒包括DNA肿瘤病毒和RNA肿瘤病毒。这些病毒对人、动物有感染性，进而引发疾病甚至肿瘤。 霉菌 幽门螺杆菌（helicobacter