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生物信息学 一、分子进化分析 (Molecular Evolution Analysis) 一、分子进化分析 1. 分子进化分析介绍 2. 系统发育树重建方法 3. Phylip软件包在分子进化分析中的应用 生物学家：We have a dream… Tree of Life: 重建所有生物的进化历史并以系统树的形式加以描述 梦想走进现实：How? 梦想走进现实：How? 3. 第三种方案：分子进化 1964年，Pauling等提出分子进化理论： (1) 生命起源：有机分子由简单向复杂演变 (2) 生物进化：构成生物体的生物大分子如蛋白质、核酸的演变。 基本假设：核苷酸和氨基酸序列中含有生物进化历史的全部信息 意义：分子进化的研究可以为生物进化过程提供佐证，为深入研究进化机制提供重要依据。 分子进化的模式 (1) DNA突变的模式：替代，插入，缺失，倒位 (2) 核苷酸替代：转换 (Transition) 颠换 (Transversion) (3) 基因复制：多基因家族的产生以及伪基因的产生 A. 单个基因复制 – 重组或者逆转录 B. 染色体片断复制 C. 基因组复制 (1) DNA突变的模式 (2) 核苷酸替代：转换 颠换 转换：嘌呤被嘌呤替代，或者嘧啶被嘧啶替代 颠换：嘌呤被嘧啶替代，或者嘧啶被嘌呤替代 (3) 基因复制：A. 单个基因复制 (3) 基因复制： B. 染色体片段复制 (3) 基因复制： C. 基因组复制 (1) 从物种的一些分子特性出发，构建系统发育树，进而了解物种之间的生物系统发生的关系 —— tree of life，物种分类 (2) 大分子功能与结构的分析：同一家族的大分子，具有相似的三级结构及生化功能，通过序列同源性分析，进行大分子功能预测 (3) 进化速率分析：例如，HIV的高突变性，哪些位点易发生突变？ (1) Tree of Life: 16S rRNA Out of Africa (2) 同源性分析-功能相似性 Paralog (旁系同源物)：两个基因在同一物种中，通过至少一次基因复制的事件而产生 Ortholog (直系同源物)：两个基因在不同物种中。源于不同物种的最近的共同祖先的两个基因，或者两个物种中的同一基因 Xenolog (异同源物)：由某一个水平基因转移事件而得到的同源序列 Convergent evolution（趋同进化）: 通过不同的进化途径获得相似的功能 (3) HIV protease: 高突变性 Ka/Ks 1, 强的正选择压力，具有很高的可突变性 (Ka: 异义突变率，Ks：同义突变率） 系统发育树是一种二叉树。由一系列节点（nodes）和分支（branches ）组成，其中每个节点代表一个分类单元（物种或序列），而节点之间的连线代表物种之间的进化关系。 树的节点又分为外部节点（terminal node）和内部节点（internal node）。外部节点代表实际观察到的分类单元。内部节点又称为分支点，代表分类单元进化历程中的祖先。 1. 选择一个或多个已知与分析序列关系较远的序列作为外围支 2. 外围支可以辅助定位树根 3. 外围支条件：序列必须与剩余序列关系较近，但外围支序列与其他序列间的差异必须比其他序列之间的差异更显著 对于给定的分类单元数，有很多棵可能的系统发生树，但是只有一棵树是正确的。 系统发生分析的目标 —— 寻找这棵正确的树 分子进化研究的基础 假设：核苷酸和氨基酸序列中含有生物进化历史的全部信息。 理论：在各种不同的发育谱系及足够大的进化时间尺度中，许多序列的进化速率几乎是恒定不变的。（分子钟理论， 1965 ） 虽然很多时候仍然存在争议，但是分子进化确实能阐述一些生物系统发生的内在规律。 分子钟理论 分子钟与线性树 1. 物种分化时间的推断：最理想应该是化石证据 2. 由于化石证据的不足，可以采用分子数据推测物种的分化时间 3. 给定一个进化树, 已知： A. 分支长度 B. 其中一个分歧点的分化时间 推测所有分歧点的分化时间： 突变的速率恒定 实际数据中 基因同义替代与非同义替代的速率 速率恒定的证据：血色素 分子钟假设 1. 序列之间的遗传差异的数量是自分化以来的时间的函数 2. 分子变化的速率相当稳定，可以用来预测分化的时间 分子钟: 进化时间的估计 1. 遗传距离d的计算： A. 氨基酸序列：p-距离，d-距离，Γ-距离 B. DNA序列：Jukes-Cantor距离，Kimura距离 2. 物种分歧点：使用考古数据确定共有祖先，确定分化时间T 3. 计算分子的分化/进化的速率：r=d/2T 4. 对新的序列，计算分化时间： Tnew=dnew/2r 物种