肿瘤分子靶向治疗分析报告.ppt

肿瘤分子靶向治疗 上海长海医院肿瘤科 王雅杰 WHO 2000年 全球新诊断癌症 1000万人 发展中国家 530万人 发达国家 470万人 分子靶点药物与实体瘤(已上市) 肿瘤分子靶向治疗策略 癌基因、抑癌基因 生长因子及其受体 肿瘤血管生成因子 蛋白激酶及信号传导通路 法尼基蛋白转移酶 端粒及端粒酶 DNA 拓扑异构酶 泛素化途径调控因子 DNA引物酶 组蛋白去乙酰化酶等 肿瘤分子靶向治疗策略 设计理想的靶向抗肿瘤药物*与靶分子高特异结合； *高亲合力； *分子量小易在瘤组织内通透； *稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期; *与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。 由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，用综合治疗提高疗效与患者的生活质量。 分子靶向治疗药物分类 按药物本身性质特点主要分两类，单克隆抗体和小分子化合物。 单抗类分子靶向药物常用的有：Rituximab、Herceptin、IMC-Erbitux和Avastin等 小分子化合物常用的有：Glivec、Iressa、Tarceva、sorafenib、sutent等 肿瘤分子靶向治疗面临的挑战 如何提高现有分子靶向药物的特异性并挖掘已有的分子靶向药物的潜能？ 如何建立精确的分子靶向治疗方案，降低治疗临床费用？ 肿瘤组织一开始可能源于单一基因突变，但随着肿瘤生长，可能带来新的基因突变。而单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖，最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因 。 在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应，通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimeric antibody)的HAMA反应率较鼠源性单抗低，但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。 小分子靶向药物 作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物； 目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等。 小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。 伊马替尼治疗GIST的作用机制 GIST中 KIT 和 PDGFRA 突变 伊马替尼治疗GIST：随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善 基因型可指导Glivec的治疗剂量 Iressa（吉非替尼）单药治疗非小细胞肺癌 IDEAL1 既往接受1个含 铂方案化疗的局 部晚期NSCLC （n＝209） IDEAL2 既往接21个以上含 铂和泰索帝方案化 疗的局部晚期NSCLC （n＝209）  Iressa获益病人 女性、不吸烟、腺癌、血源性肺转移及BAC Ideal 2 250mg 500mg Total Men 3% 3% 3% Woman 24% 16% 19% Adeno 14% 12% 13% Non-adeno 6% 2% 4% Total 12% 9% 10% EGFR 的突变可预测对Iressa的疗效 TARCEVA二线结果 Tarceva+Gem治疗晚期胰腺癌NCIC-CTG Study PA.3 NCIC-CTG Study PA.3 NCIC-CTG Study PA.3 NCIC-CTG Study PA.3 NCIC-CTG Study PA.3 NCIC-CTG Study PA.3 GIST中 KIT 和 PDGFRA 突变 索拉非尼（Sorafenib , Nexavar ）多吉美 索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床： (TARGETs trial) 索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床 (TARGETs trial) 索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床：  (TARGETs trial) 索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌 (TARGETs trial) TARGETs 研究安全性 主要不良反应：腹泻