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乳腺癌靶向治疗进展 云南省第一人民医院 缪堃 关键词：乳腺癌 靶向治疗 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年约有120万妇女罹患乳腺癌，占所有女性肿瘤的18％。在我国发达地区，乳腺癌的发病率已上升至女性恶性肿瘤的第一位，并每年以较快速率递增。分子靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的热点，代表了肿瘤药物治疗的最新发展方向。本文就乳腺癌分子靶向治疗的新进展作一综述。 HER受体家族为靶点的药物 1、曲妥珠单抗（Trastuzumab or Herceptin 赫赛汀） HER-2蛋白在20～30％的乳腺癌患者中有过表达现象，此现象往往提示肿瘤的恶性程度高，进展迅速，化疗缓解期缩短，无病生存期和总生存期缩短，对三苯氧胺和细胞毒性化疗药耐药，但对大剂量蒽环类／紫杉类药物疗效好。由于HER-2／neu蛋白位于细胞表面，易被抗体接近，故HER-2蛋白可作为抗肿瘤治疗的一个靶点。Herceptin的活性成分为Trastuzumab，它是一种针对HER-2／neu蛋白设计的人源化人鼠嵌合型单抗，其与HER-2受体结合，干扰后者的自身磷酸化及阻碍同源二聚体形成，阻止信号传导系统激活，从而抑制肿瘤细胞增殖。2001年，Slamon等[1]报道，469例晚期乳腺癌分别接受Trastuzumab联合AC（ADM60 mg/m2或E-ADM75mg/m2，CTX600mg/m2；没有接受过蒽环类治疗的患者）或T（PTX175 mg/m2，静滴3小时；曾经接受过蒽环类辅助化疗的患者）方案与单纯化疗相比，联合Trastuzumab组与单纯化疗组的有效率（RR）、中位肿瘤进展时间(mTTP)和1年死亡率分别为50％：32％(P 0.001）、7.4个月：4.6个月(P0.001）和22％：33％（P=0.008），提示与单用化疗相比，化疗加Trastuzumab一线治疗Her-2过表达的转移性乳腺癌能明显提高疗效。后续又有多个临床试验均显示，Trastuzumab联合多西紫杉醇、卡培他宾、长春瑞宾 、吉西他滨等化疗药物都有显著的疗效[2]，因此HER-2过表达的晚期乳腺癌患者的最佳治疗是 Trastuzumab联合化疗。 由于50％的HER-2过表达乳腺癌同时表达雌激素受体（ER），KAUFMAN等[3]研究发现，Trastuzumab联合阿那曲唑较阿那曲唑单药能更显著地延长HER-2阳性激素依赖转移性乳腺癌的无进展生存期（PFS），但未见总生存的延长。 对于Trastuzumab联合化疗过程中出现肿瘤进展的治疗选择 ，2008年GBG-26 TBP研究[6]报告了156例二线治疗HER2过表达、Trastuzumab耐药的复发转移性乳腺癌患者，随机分为单药卡培他滨（2500mg/m2，d1-14；q3w）和卡培他滨+Trastuzumab（6mg/kg, q3w）组，中位随访11.8个月后，两组无进展生存期5.6个月和8.2个月（HR0.69;P= 0.0338）、有效率27％：48.1%（P= 0.0115）、总生存有延长趋势20.4个月:25.5个月（HR0.76;P= 0.257），结果显示Trastuzumab进展后继续用Trastuzumab联合卡培他滨，较单药卡培他滨有更高的疗效，而毒副反应相似。 根据NSABPB-31、NCCTG N983l、HERA和BCIRG 006的研究结果[4]，在原发灶1cm，不管有无淋巴结转移患者，Trastuzumab可使早期乳腺癌患者复发风险降低36％～52％，死亡风险降低33％，不同亚型的HER-2阳性患者均能获益，提示对HER -2阳性的患者，在术后辅助治疗上，也应考虑选择含Trastuzumab的联合方案。但对肿瘤1cm而无腋窝淋巴结受累的HER-2阳性患者，其危险增加的证据有限，尚无给予抗HER-2治疗的明确证据[5]。 拉帕替尼（Lapatinib） Lapatinib为口服、靶向Her-1和Her-2受体的双靶点TKI，2008年报告的Lapatinib治疗Her-2（+）既往使用蒽环类、紫杉类和Trastuzumab治疗失败的晚期乳腺癌的III期EGF 100151研究发现[8]，Lapatinib（1250mg/d）+卡培他滨（2000mg/m2，d1-14，q3w）与卡培他滨单药（2500mg/m2，d1-14，q3w）相比，联合Lapatinib组有更长的TTP（6.2个月:4.3个月；HR= 0.57; 0.43–0.77; P 0.001），更高的总有效率24%：14%（P = 0.017），临床获益率 29%：17%（P = 0.008）；之前超过3个化疗方案的患者，联合组TTP 25.4周：18.6周（P=0.001）、OS 71.4周：66.6周（P=0.7）；之前不超过3