肿瘤细胞遗传学说课.ppt

肿瘤是一大类疾病，种类在100种以上，涉及到人体的多个脏器和组织 肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新赘生物（neoplasm） 85%为癌(carcinoma) 2%为肉瘤(sarcoma) 5%为淋巴瘤(lymphoma) 3%为白血病(leukemia) 尽管人们都接触各种致癌因子，但并非人人都发生肿瘤，这表明还存在个体的易感性。 个体易感性在很大程度上是遗传因素决定的。 Lynch癌家族部分系谱 (二)肿瘤细胞的染色体异常 2.肿瘤染色体的结构异常 费城染色体（Philadelphia chromosome, Ph） 1960年, 在美国费城的慢性粒细胞白血病患者骨髓和外周血淋巴细胞中，发现一个很小的近端着丝粒染色体，小于G组染色体, 被称为Ph染色体。 95% 原因： der(22) t(9；22)(q34；q11.2) 易位 结果导致9q+ 和22q-（ Ph） 14q+染色体 在90%的Burkitt淋巴瘤（非洲儿童恶性淋巴瘤）病例中可以见到一个长臂增长的14号染色体（14q+）。这是一条8号染色体长臂末端的一段（8q24）易位到14号染色体长臂末端（14q32），形成了8q-和14q+两个异常染色体。 c-myc基因易位到14号染色体的免疫球蛋白重链基因附近，置于免疫球蛋白H链基因的启动子控制之下，从而基因转录活性明显增高。增多的myc蛋白使一些控制生长的基因活化，最终导致细胞恶变 癌基因(oncogene)：能引起细胞恶性转化的基因。 癌基因的激活机制可分为三种： ? 各种类型基因突变如碱基替换、缺失或插入，都能导致原癌基因表达异常，引起细胞癌变。 突变：导致GTP无法转化为GDP，从而引起细胞持续分裂。 ? 基因组内原癌基因自身扩增导致过度表达；由于相应基因产物增加，使细胞恶性转化。 ? 双微体(double minute, DM)  扩增的重复DNA片段从染色体断裂下来，因无着丝粒随机释放至胞浆，呈环状，经染色后成一对连在一起的双点状结构。 ? 染色体重排主要是染色体易位和插入，常导致原癌基因易位至一个强大的启动子、增强子或转录调节元件附近，或形成融合基因，使原来无活性或低表达的基因激活变为高表达，细胞发生恶性转化。 原癌基因激活的可能途径 肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 又称为抑癌基因或抗癌基因，它们的功能是抑制细胞的生长和促进细胞的分化。当两个等位基因都因突变或缺失而丧失功能，即处于纯合失活状态时，细胞就会因正常抑制的解除而恶性转化。 目前已发现的肿瘤抑制基因有十几种。 许多人类遗传性肿瘤综合征常常有肿瘤抑制基因的缺失或失活。 肿瘤抑制基因-P53 P53在人类50%的肿瘤都存在突变，如结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等。 P53基因定位于17p13.1，长20kb，含有11个外显子，编码393个氨基酸，其分子量为53KD。 野生型的P53蛋白是核内一种磷酸化蛋白，作为转录因子可与特异的DNA序列结合。 P53是基因组保卫者： 一定的外界刺激如DNA损伤、应急等可引起细胞内p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，诱导细胞周期G1期阻断、诱导细胞调亡、诱导细胞分化、保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。 　　 　 视网膜母细胞瘤 （RB） 1971年, Knudson提出二次突变学说(two hits theory)，用来解释肿瘤发生中遗传因素的作用方式。 肿瘤发生的多步骤损伤学说 ? Bloom综合征患者具有显著的染色体或基 因组不稳定性的遗传学特征。主要表现在： ? 微核是位于细胞质中的边缘清晰的浓染小体，内含DNA，是无着丝粒的染色体断片丢失在胞质中形成的结构。 ? 姐妹染色单体交换(sister chromatid exchange, SCE)：指姐妹染色单体同源部位发生的片段互换。 ? 体外培养的Bloom综合征细胞株染色体易发生断裂并形成结构畸变，4％-27％的培养细胞中可以看到染色体断裂和重排，如四射体。 ⒈ Bloom综合征基因定位 Bloom综合征是一种AR遗传病，致病基因BLM定位在15q26.1。 ⒉ BLM基因产物及其生物学功能 ? BLM基因产物是RecQ DNA解链酶家族中的一员。 ⒊ BLM基因突变 ? BLM基因突变→RecQ DNA解链酶活性降低或缺乏，细胞表现为有丝分裂过程中的染色体重排增加，染色体错误分离率升高，对DNA诱变剂敏感，减数分裂异常等。 ? 目前已在10个Bloom综合征患者中发现了