肿瘤遗传学说课.pptVIP

第一节 染色体异常与肿瘤 一、肿瘤的染色体异常 * * 第十二章 肿瘤遗传学 （cancer genetics） 肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)，分为良性肿瘤(benign tumor)和恶性肿瘤(malignant tumor)，恶性肿瘤又称为癌症(cancer)。 肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合——肿瘤。 3% 骨髓造血细胞 白血病 5% 免疫系统特别是脾及淋巴结的白细胞 淋巴瘤 2% 结缔组织、骨或肌肉组织的细胞 肉瘤 85% 上皮细胞 癌 比例 来源 类型 目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。 家族性癌 (familial carcinoma) 一个家族的多个成员患有恶性肿瘤，而不一定是遗传性的，所患肿瘤种类各异。 癌家族 (cancer family) 一个家族中多个成员患有同一种遗传性恶性肿瘤。 Ph染色体 1960，Nowell Hunggerford —— CML 1973，Rowley —— t(9;22） t(9;22)(22pter→22q11::9q34→9qter) 二、Ph染色体的发现及其意义 首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系，被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。 Ph染色体 三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变 1910, Rous, Rous sarcoma virus (RSV) 1969, Huebner Hodaro, oncogene hypothesis 1970, Temin, provirus hypothesis 1970, Martin, v-src (viral oncogene, v-onc) 1971, Dresberg, v-src in RSV 1976, Bishop, C-SRC (cellular oncogene, C-ONC) 一、癌基因的发现及识别 第二节 癌基因 LTR ψ GAG POL ENV v-src LTR v-src C-SRC 癌基因(oncogene)： 是指能引起宿主细胞恶性转化的基因。 原癌基因(proto oncogene, POG) 原癌基因多编码调控细胞生长的蛋白质，其功能或表达的改变可以自激活转变为癌基因，并诱导易感细胞出现肿瘤表型。 二、癌基因、原癌基因及其功能 生长因子 生长因子受体 信号转导因子 转录因子 程序性细胞死亡调节因子 癌基因的分类 1.突变 碱基替换 缺失 插入 2.基因扩增(gene amplification) 均质染色区(HSR) 双微体(DMs) 三、癌基因的激活机制 均质染色区 双微体 3.染色体重排 转录激活 Burkitt淋巴瘤(BL) 75％: t(8;14)(q24;q32) 14q32: IGH 16％: t(8;22)(q24;q11) 22q11: IGL 9％: t(2;8)(q12;q24) 2q12: IGK 8q24.1: C-MYC ②融合基因(fusion gene) Ph chromosome (CML) t(9;22)(q34;q11) 9q34.1: C-ABL 22q11: breakpoint cluster region, BCR1 BCR1-ABL C-ABL：6 kb mRNA, 145 kDa pr. BCR1-ABL: 8.5 kb mRNA, 210 kDa pr. 肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称抗癌基因(anti-oncogene)或隐性癌基因(recessive oncogene)。 第三节 肿瘤抑制基因 一、肿瘤抑制基因的发现 1969, Ephrussi Harris, 小鼠体细胞杂交实验 1971, Knudson, two-hit theory 1976, Francke, del(13q14) 1983, Cavenee, LOH of 13q14 1987, 李文华, rb 二、部分重要的肿瘤抑制基因 1.rb基因 定位于13q14.1 27个外显子 mRNA全长4.7 kb Rb蛋白由928个氨基酸组成，分子量为110 kD, 为一种核磷酸蛋白质 低磷酸化 → 抑制细胞增殖 2.p53基因 定位于17p13.1，11个外显子。 P53蛋白由393个氨基酸组成，分子量为53 kD, 为一种磷酸化蛋白质。 p53基因