18新药的研究与开发简介解说.pptVIP

第十八章 新药的研究与 开发简介 新药: 在我国规定,国内没有上市销售的药物为新药,它包括了具有知识产权的创新药物和国内没有上市而国外已上市的药物。 新药设计： 也称新药研究阶段，也即先导化合物的发现和优化。这是关键的一步。 第一节 先导化合物的发掘 先导化合物，简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。 先导化合物尽管有一定生物活性，但因为存在很多缺陷不能成为药物候选物进行临床研究。这主要包括生物活性不够高，化学结构不稳定等。 一、从天然资源中获得先导化合物 天然植物资源 微生物来源： （1）抗生素类药物 青霉素（1940年发现并分离得到纯品） （2）?-内酰胺酶抑制剂  克拉维酸（Clavulanic acid) 二、以现有的药物作为先导物 由药物副作用发现先导化合物 通过药物代谢研究得到先导物 1.由药物副作用发现先导化合物 2.通过药物代谢研究得到先导物 三、用活性内源性物质作先导化合物 根据对生理病理的了解来研究新药，被称作合理药物设计。通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物 第二节 先导化合物优化 生物电子等排原理 前药原理 拼合原理 软药 一、生物电子等排原理 电子等排体：是指最外层电子总数相同的化合物分子、原子或基团，其产生的生物活性相同或相似。 生物电子等排体：是指具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。 在具有生物活性的分子中，以一个电子等排体取代另一个，常导致具有与母体化合物类似或拮抗的生物活性。 分类 经典的电子等排体：包括外层电子数相同的原子或基团以及环等价的元素。 非经典的电子等排体：指原子或基团不一定相同，但空间效应、电性及其他性质与母体化合物是相似的 经典生物电子等排体原子和基团 1．一价电子等排体 2．二价电子等排体 非经典的生物电子等排体 可替代性基团 环与非环结构的替代 可替代性基团 四氮唑基团可作为羧基的可交换基团 环与非环结构的替代 二、拼合原理 把一个或几个基本结构拼合在同一分子中，以求得几个基本结构的联合效应，满足于治疗上的多方面要求 三、前药原理 三、前药原理 增加药物的代谢稳定性，延长作用时间 干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性 消除药物的副作用或毒性以及不适气味 改善药物的溶解性，以适应剂型需要 1.增加药物的代谢稳定性，延长作用时间 雌二醇等天然雌激素在体内迅速代谢分解，作用时间都相当短暂 雌二醇的二丙酸酯，庚酸酯，戊酸酯以及苯甲酸酯等都可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效，作用时间可持续数周 2.提高药物靶向性和选择性 根据机体内组织和器官的生化特征、酶系及pH等的差别，可以应用前药的方法提高药物的靶向性 增加或降低分子的体积 改变溶解度或脂水分配系数 改变分子的pKa 引入适当增加稳定性或易变性基团 引入能向特定组织或器官转运的靶向性载体等 5-氨基水杨酸 3.消除药物的副作用或毒性以及不适气味 四、软药 某些候选药物具很强的药理活性，但毒性很大，并超过了一定限度而不能用于临床 有的药物本身并无毒性，而毒性的产生与它在体内的代谢有关，即药物在体内生物转化的过程中，经酶促反应产生有毒的代谢中间体或代谢产物 软药定义 根据药物代谢机理，设想使所设计的药物在完成治疗作用后，可按预先规定的代谢途径和可以控制的代谢速率，只经一步转化就失去活性 代谢产物无毒或几乎没有毒性，并不再留在体内产生有害的后续反应，而被迅速排出体外 使药物所期望的活性和毒性分开 谢谢！ * * 紫杉醇 吗啡 咖啡因 ...... 磺胺类药物 磺酰脲类 口服降糖药 磺酰胺类 利尿药 异丙嗪 (抗组胺) 吩噻嗪(抗精神病) 氟尿嘧啶 尿嘧啶 =Sb+= －Si，－SR =As+= =Sb－ －Te－ －SH，－PH2 =P+= =As－ －Se－ －Br，－I =N+= =P－ －S－ －F，－Cl =Si= =N－ －O－ －CH3，－OR =C= =CH－ －CH2－ －OH，－NH2 四取代的原子 三价原子和基团 二价原子和基团 一价原子和基团 丁磺酰脲 甲磺丁脲 氯磺丙脲 可乐定 利美尼定 吡咯啉衍生物 对氨基苯磺胺与对氨基苯甲酸在结构上极为相似， 磺酰胺基（－SO2NH2）和羧基（－COOH）具有真正意义上的生物电子等排关系 保持药物的基本结构，仅在某些官（功）能团上作一定化学结构