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细菌耐药机制 一、外膜孔蛋白减少或丢失 细胞内抗生素浓度降低 膜孔蛋白(OprD): 细菌耐药的主要机制 ESBLs的分类 根据基因同源性不同分为： TEM型 80 SHV型 46 CTX-M型 37 OXA型 18 其它型 20 ESBLs Detection Methods:Inhibition by Clavulanic Acid 抑制剂增强的纸片扩散法 头孢菌素酶 大部分肠杆菌科细菌如肠杆菌属菌种、弗劳地枸橼酸杆菌、摩根摩根菌、普鲁菲登菌属菌种粘质沙雷菌等都能产生染色体介导的AmpC酶。 天然来源碳青霉烯酶 嗜麦芽寡养单胞菌的L1酶 获得性碳青霉烯酶（Ambler分子分类） B类酶（金属酶）：IMP、VIM类及SPM-1 A类酶：NMC-A、KPC-1、GES-2等 D类酶：OXA-23至OXA-27、40、48、54 嗜麦芽寡养单孢菌 产生二种可诱导的染色体?-内酰胺酶L1和L2： L1:(class B Zinc Enzyme)对 Ticarcillin 和 Aztreonam常敏感； L2:属于2e类，主要水解头孢菌素及单环酰胺类的氨曲能，克拉维酸能抑制其活性。 特美汀在?-内酰胺抗生素中对嗜麦芽寡养单孢菌有较好的抗菌活性； 碳青霉烯酶的地域分布(1) 碳青霉烯酶的地域分布 氨基糖苷类钝化酶分为： 磷酸转移酶（APH） 乙酰转移酶（AAC） 核苷转移酶（ANT） 氨基糖苷类钝化酶作用机制： 三者分别使抗生素的羟基磷酸化、氨基乙酰化和羟基核苷化，使之不能再与细菌核糖体结合。 庆大霉素高水平耐药（HLGR ） 主要的耐药机制 氨基糖苷类修饰酶 耐药基因 百分率 AAC(6’)-Ie-APH(2’)-Ia aac(6’)-Ie-aph(2’)-Ia ＞90% APH(2’)-Ic aph(2’)-Ic APH(2’)-Id aph(2’)-Id APH(2’)-Ib aph(2’)-Ib 三、靶位改变 主要抗菌药物作用靶位 ?-内酰胺类 青霉素结合蛋白（PBP） 氨基糖苷类 核糖体30S亚基 大环内酯类 核糖体50S亚基 氟喹诺酮类 DNA旋转酶（拓扑异构酶 Ⅱ）、拓扑异构酶Ⅳ 糖肽类 D-丙氨酰D-丙氨酸 四环素类 核糖体50S亚基 PBP2a的作用 PBP2a与β-内酰胺抗生素亲和力低，替代正常PBP功能 87Kda——PBP1—— 80 ——PBP2—— 78 ——PBP2a 75 ——PBP3’—— 70 ——PBP3—— 41 ——PBP4—— 耐万古霉素的肠球菌（VRE） 糖肽类抗生素包括万古霉素、替考拉宁等，是高分子量的疏水性化合物。 主要耐药机制： VRE的细胞壁肽糖前体末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸发生了改变，万古霉素不能与之相结合，因此不能抑制VRE的细胞壁合成。 大环内酯类的耐药机制 核糖体靶位点的改变: erm 编码，高耐; 法国、西班牙、中国 主动外排泵: mef 编码，低耐 ，加拿大、美国、 修饰酶 四、主动外运 有些抗菌药物（常见的如四环素类及喹诺酮类）能诱导细菌的主动外运，抗菌药物难以在细菌内积累到有效浓度，造成对抗菌药物耐药程度的普遍提高。 其他耐药机制 缺乏自溶酶 替代途径 酶的过量产生等 Ａ类酶 分类属于２ｆ型，具有丝氨酸位点，可以被克拉维酸抑制。 包括阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌中由染色体介导的NMC-A、Sme-1～Sme-3、IMI-1酶，以及肺炎克雷伯菌中质粒介导的KPC-1、KPC-2酶、铜绿假单胞菌中质粒介导的GES-2酶。 A类碳青霉烯酶都是青霉素酶 ，对亚胺培南的水解活性强于美罗培南，可以引起青霉素类、氨曲南、碳青霉烯类