15-抗肿瘤药物.ppt

 　　　 本章内容 掌握和熟悉 抗肿瘤药物增殖动力学; 抗肿瘤药物的分类; 抗肿瘤药物的应用原则。 了解 常用抗肿瘤药物的作用及应用特点。 第一节 抗恶性肿瘤药分类及机制 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。 恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。 肿瘤是指机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。 良性肿瘤容易清除干净，一般不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用。 恶性肿瘤可以破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终可能由于器官功能衰竭而死亡。 肿瘤的转移 “癌细胞的转移可能是因为唤醒了身体中沉睡的胚胎发育相关转录因子所致”（Twist基因 )。 转移方式：淋巴转移、血行转移、种植转移。 发病因素包括内源性与外源性两类。 外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等； 内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。 目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。 手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。 化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。  目前，化疗药物的应用使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点。 随着恶性肿瘤病理机制的深入研究，抗肿瘤血管生成药物、肿瘤细胞的诱导分化治疗、抑制多胺生物合成的药物、干扰肿瘤细胞膜磷脂代谢药物、拓扑异构酶抑制剂等方面进行了不少工作，并取得了进展。 利用一些新的思路，寻找有效的抗肿瘤药物，如肿瘤抑制基因替代疗法、反义基因治疗及生长抑制剂的研究亦在进行中。 肿瘤生物治疗主要策略： 增强机体抗肿瘤免疫； 诱导肿瘤细胞凋亡； 抑制肿瘤血管的形成； 提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复。 肿瘤的三种细胞 分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象） 增殖细胞群 生长比率 处于G0期的细胞：复发根源 无分裂增殖能力的细胞：无害 增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。 生长比率growth fraction：GF，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤GF值大。 大部分药物是抗增殖药物，也将影响快速分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制生长，导致不育，脱发，或致畸。 周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs） 直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。 此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞. 剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。 周期特异性药物（cell cycle specific drugs） 仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢药物、作用于M期细胞的长春碱类药物等。 此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。 剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。 二、抗恶性肿瘤药物的作用机制 （一）细胞毒类抗肿瘤药 1.干扰核酸的生物合成 （1）二氢叶酸还原酶抑制剂---甲氨蝶呤 （2）胸苷酸合成酶抑制剂----氟尿嘧啶 （3）嘌呤核苷酸互变抑制剂----巯嘌呤 （4）核苷酸还原酶抑制剂----羟基脲 （5）DNA多聚酶抑制剂----阿糖胞苷 抗恶性肿瘤药作用部位示意图 2.直接破坏DNA结构与功能 （1）DNA交联剂---氮芥、环磷酰胺 （2）破坏DNA的铂类配合物—顺铂 （3）破坏DNA的抗生素—丝裂霉素 （4）拓扑异构酶抑制剂---喜树碱类 （二）影响蛋白质合成 (1)微管蛋白活性抑制剂：长春碱类、紫杉醇 (2)干扰核蛋白体功能药：三尖杉生物碱 (3)干扰氨基酸供应药：L-门冬氨酸酶 （三）影响激素平衡 肾上腺皮质激素、雄性激素、雌激素 第六节 抗肿瘤药物的合理应用 （一）大剂量间隙给药 （二）短期连续给药 （三）序贯给药 （四）同步化给药 二、联合用药的选择 在决定恶性肿瘤化学治疗方案的一般方法中有3个原则： 联合用药可以提高疗效，延缓耐药性的产生，而且毒性增加不多。联合用药有先后使用的序贯疗法，也有同时应用的联合疗法。 大剂量更有效，要求采用最大