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铜催化C—N,C—O偶联反应的研究进展 药物合成中的金属有机化学 摘要 C—N,C—O键偶联是药物合成中的一类重要反应,铜催化的偶联反应是该类化学键形成中的主要手段之一,相比钯等过渡金属,金属铜具有低毒、廉价、反应条件温和等优点.按照所形成化合物的结构类型综述了铜催化C—N, C—O键偶联反应的最新研究进展. 关键词 C—N偶联反应;C—O偶联反应;铜催化;进展 含有碳—杂键(如C—N,C—O, C—S键等)的化合物是药物合成中一类重要组成部分,它不仅广泛地分布于多种具有生物活性的分子中,甚至在一定程度上成为决定其生理活性的关键基团,同时也在化工领域占有一席之地[1]. 如何采用简便、廉价、高效的方法构建碳—杂键,一直是有机合成中的研究热点.经过多年的发展,目前构建C—N, C—O键的偶联反应主要采用一些过渡金属进行催化,包括钯、铁、铜等[2,3]. 由于铜具有低毒、廉价的特点,且其反应条件温和,催化配体比较简单,因而近年来,以铜作为催化剂催化C—N, C—O键形成的反应越来越受到人们的关注[4],成为构建碳—杂键的一条重要思路. 经典的铜催化C—C偶联的反应可以追溯到1901年发现的Ullmann反应[5],即两个芳香卤化物和铜共热得到联芳烃,而C—N, C—O键的偶联反应是Ullmann反应的一种变体,称为Ullmann缩合反应,其最早利用铜粉合成双芳基醚化合物的反应可见1904 年的报道（Eq.1 ）[6]. 近年来,有不少综述文章总结了铜催化偶联反应一百年来的发展情况,例如2004年,Guo等[7]概括了不同反应类型的铜催化C—C或C—杂键的形成;2012 年, Xi等[8]对底物进行分类进而讨论N-烯基化的反应.本文从所形成化合物结构类型的角度出发,综述最近几年内铜催化形成C—N,C—O键的研究进展. 1 铜催化C—N键的偶联反应 1.1 形成芳香胺的反应 铜催化C—N键的形成是合成芳香胺类化合物的常用方法之一,其反应底物大多为含有氨基的分子(伯胺或仲胺)与芳香卤化物,两者在铜催化剂的作用下能发生Ullmann型直接偶联,近年来研究发现不含卤素原子的芳香分子也能通过C—H活化氧化偶联得到对应产物.仲胺的单芳基化及伯胺的双芳基化反应最早可见1999年Goodbrand小组[9]的研究,反应底物在CuCl和1,10-萘酚的催化作用下得到三芳基胺;2012 氧化氨化偶联是一类特殊的C—N偶联反应,通过金属铜与氧化剂的作用,能将氢醌氧化为相应的醌并联成芳胺类化合物.芳香胺底物首先连接到氢醌的2位,在催化剂Cu/AlO(OH)的作用下氢醌被O2氧化,形成2-氨基取代的醌,同理完成5-氨基取代.根据这一策略,2009年Park小组[14]成功地利用Cu/AlO(OH)得到了多种N-取代苯醌,产率在71%以上(Eq. 4). 2008年, Buchwald[28]报道了CuI催化分子内C—N偶联的反应, 合成了一系列吲哚、吡咯并吲哚及其同系物(Eq. 14). DMEDA H2NR4(1.2 equiv.) CuI (5 mol%) DMEDA (20 mol%) Cs2CO3(3 equiv.) THF, 80 ℃, 16 h (14) 同年Jiang等[29]在此基础上研究得到了一种利用Cu(I)催化偶联反应合成碳青霉烯类化合物的方法(Eq. 15). CuI, bpy, K3PO4 H2O Toluene (15) 97% 96% 95% 95% 2011年,Cai 小组[30]研究了从邻位卤代的芳基醛或酮以及芳基联胺出发,合成1-芳基-1H-吲唑的反应. 该反应适用的底物范围较广,当连接的基团小且立体阻碍较小时,反应结果较好,大部分收率在80%以上(Scheme 5). ArNHNH2 HOAc,EtOH Reflux CuI, K3PO4 DMSO, 100 ℃ 85% 93% 96% 85% Scheme 5 2012年,Yao等[31]以2-碘代-N-(2-碘代苯基)苯甲酰胺为底物,在CuI的催化作用下,底物上的酰胺基团可与碘代芳烃发生分子内C—O偶联, 形成噁唑环,而另一碘原子可脱去形成直链胺(或酰胺),该反应的大部分底物不需添加催化配体,可高产率地合成苯并噁唑衍生物(Eq. 16). + 20 mol% CuI K2CO3, DMSO (16) 1.4 形成N-取代芳香杂环的反应 除脂肪胺、芳香胺外,含氮的芳香杂环