15章抗帕金森病药介绍.pptVIP

病因分类： 原发性： 慢性进行变性，病因不明，与年龄老化、 环境因素或家族遗传因素有关 继发性： 脑血管病、药源性、中毒、脑炎、脑外伤、 脑肿瘤、基底节钙化、神经系统变性病的部 分表现。 治疗应用 应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度 长期服药的效果有较大的个体差异。服药6年后，约半数病人失效，只有25％患者仍可获得良好效果 据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量 苯海索 Benzhexol （安坦） 口服易从胃肠道吸收 通过阻断胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中ACh的作用 抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差 不良反应与阿托品相似，但较轻。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用 一般用于不能接受L-dopa或DA受体激动药及抗精神失常药所致PD病人 苯扎托品 Benzatropine（苄托品） 作用近似阿托品，具有抗胆碱作用 有抗组胺和局部麻醉作用 对大脑皮质运动有抑制作用 用于治疗PD和药物引起的PD症状 外周副反应轻 联合用药主要优点： 1、提高左旋多巴疗效（增效） 2、减少外周副作用 3、减少左旋多巴用量（70~80%） 金刚烷胺：多种方式加强DA功能 溴隐亭 阿扑吗啡 利修来得 培高利特 主要激动D2受体； 不良反应多；适用 于不能用左旋多巴治疗的病人 促L-dopa 进入脑循环 其机制可能与阻断兴奋性氨基酸受体有关 增加DA合成、释放；减少DA再摄取 （2） 降低中枢ACh的作用 在L-dopa问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗PD最有效的药物。目前抗胆碱药已经降为次要位置 阻断中枢M受体，减弱纹状体中ACh的作用，其疗效不如左旋多巴 抗胆碱药对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效 抗胆碱药与L-dopa合用，可使半数以上的患者得到进一步改善 抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效 左旋多巴使用“细水长流，不求全效”原则： 3-5年内疗效显著，可维持7-8年；其后作用减弱至消失 不能阻止病情发展 长期应用，特别剂量过大时，脑内DA升高，在MAO-?催化 下产生大量自由基，加重神经元变性：是本品久用后疗效渐 减的促成因素之一 运动障碍症状不明显者一般不用 PD治疗新思路： * * 抗帕金森病药 Drugs for the Treatment of Parkinson’s Disease 中南大学药学药理学系 帕金森病 （Parkinson’s disease，PD） 又称震颤麻痹，是以静止震颤、肌肉强直和进行性运动迟缓为主要临床表现的神经系统慢性进行性退行性疾病，多在50岁以后发病 典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓及姿势平衡障碍 静止震颤： 肌肉僵直: 铅管样强直 面具脸 运动迟缓、共济失调、姿势反射受损: 慌张步态 写字过小征 植物神经功能障碍： 汗液、唾液及皮脂分泌过多 顽固性便泌 精神症状和智能障碍： 抑郁 智能缺陷，严重时痴呆 发病机制 1. 黑质纹状体 DA能神经-胆碱能神经功能失衡学说 多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经元活性相对增强，致使锥体外系功能亢进，发生震颤麻痹 正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。 [18F]-氟多巴是L-dopa的同类化合物，其摄取量可反映突触前多巴脱羧酶的活性，从而间接反映黑质多巴胺神经元数目和病情的严重度。 PET显示：PD病人的纹状体区的[18F]-氟多巴的积聚明显较正常人低。 纹状体 黑质 脊髓前角 运动神经元 调节运动功能 DA DA ACh (-) (+) DA ACh 正常人 DA ACh 帕金森病人 2. DA的氧化应激-自由基学说 正常时，DA代谢产生H2O2，需过氧化氢酶等清除 老年人，酶的含量活性减少（PD病人更少），H2O2在Fe3+ 催化下氧自由基生成增加，攻击DA能神经元 PD治疗策略 （1） 增强DA能神经的功能： 增加DA 激动D2受体 拟多巴胺药 左旋多巴 Levodopa 卡比多巴 Carbidopa 硝替卡朋 Nitecapone 溴隐亭 Bromocriptine 利修来得 Lisuride 培高利特 Pergolide 阿扑吗啡 Apomorphin