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疫 苗 学 原 理 第一章 疫苗学概论 第一节 疫苗学简介 本书以人用疫苗介绍为主，系统介绍疫苗的管理、市场和主要相关理论、技术及各种疫苗。 以疫苗的组成而论，有灭活的全菌体或整个病毒颗粒组成的死疫苗，有经各种方式将细菌和病毒减毒的活疫苗，有抗原成份明确的亚单位疫苗，蛋白质为主要抗原成份的疫苗、多糖为主要抗原成份的疫苗和多糖与蛋白结合的疫苗。近年来有机化学方式合成的多肽疫苗、核酸疫苗也不断出现。 一种疫苗出现的一般过程如下。 疾病的出现，为防治疾病需要，需分析病因和病原，如为传染病，先分离病原体（细菌、霉菌、病毒或寄生虫），进而研究在自然感染过程中机体免疫系统所引起的反应，从而确定免疫原。根据不同情况，如致病微生物可以体外培养，可以先试验灭活的全颗粒死疫苗，由于灭活过程中可能破坏了有用抗原或者其他成份，有??死疫苗效果并不理想。进一步试验减毒活疫苗，即将病原微生物用遗传学理论和方法使之变异成不致病，但仍保留免疫活性的病原体。一般而言，这类减毒活疫苗免疫效果比死疫苗好，免疫期限多比死疫苗长。因为这种活疫苗株可以在宿主体内存活或适量繁殖从而长时间刺激机体免疫系统。但使用这类疫苗必须特别注意存在毒力返祖的可能性。有时全颗粒的微生物，无论死活，因包含成份复杂，其中有些成份可能引起不良反应，而与免疫关系不大。近年来应用生物化学技术，可以将有效抗原提纯；这类化学成份明确的疫苗统称“亚单位疫苗”，也称为“精制疫苗”或“无细胞疫苗“，包括以下几类：蛋白质抗原、多糖抗原、脂多糖类或类脂抗原以及多糖与蛋白质结合的抗原。多糖或脂多糖通常免疫原性较弱，不引起免疫系统的细胞免疫应答，因此近年来发展了多糖－蛋白结合疫苗（conjugate vaccine）。 有时病原很难在体外人工培养活体外培养产量低，价格昂贵，不适合于疫苗蛋清等。此外基因重组技术也用来改造某些细菌毒素从而制成重组类毒素。 在实验室确认和制造出可能作为疫苗大抗原，无论是全颗粒的或亚单位的，均应做各种体外试验，包括纯培养、化学、生化纯度及抗原性等；选择适当动物进行安全性和免疫原性试验。 以上所有结果都令人满意时，即可申请新药临床试验（investgating new drug, IND）。国内受理IND的机构为新药审批委员会。IND被批准后，在管理机构的监管辖按顺序进行Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床试验。各期临床试验的设计及结果处理均应用统计学方法。 Ⅲ期临床试验结果证明疫苗安全性和有效性后，即可申请生产执照，得到相关部门批准后进行生产。试生产的疫苗一般还要做追踪临床观察。 一种新疫苗大研制需要多年的历程，受微生物学和化学等各种因素的影响，在历史上疫苗使用曾多次出现安全事故。因此在历史经验教训基础上，逐渐建立了一套完整的管理制度，即GMP、GLP和GCP等。疫苗大研发必须严格遵守相应制度进行。 本教材以人用预防性疫苗为主，系统介绍疫苗学相关管理理论、实用技术和部分人用疫苗。 第二节 疫苗发展简史 英国医生爱德华?琴纳经过长期观察，认为牛痘（cowpox）可以保护人免于罹患天 巴斯德根据同时代科学家的研究结果，首先提出了传染病的微生物学说，并开始用减毒微生物制成疫苗：鸡霍乱疫苗。最初从病鸡分离细菌后立即接种健康 1885年，巴斯德制造了减毒狂犬活疫苗。他首次将这种很小的在病犬脑、脊髓生 主要发明者发明时间疫苗种类Edward Jenner1796牛痘疫苗Louice Pasteur1885狂犬减毒活疫苗A.E.Wright1904伤寒死疫苗Emile Behring1901白喉抗毒素Jaime Ferran1884霍乱减毒活疫苗Yersin1895鼠疫死疫苗Herald Cox 1938斑疹伤寒灭活疫苗Jonas Salk1954脊髓灰质炎灭活疫苗John Enders1954麻疹减毒活疫苗Thomas Weller1962风疹减毒活疫苗ThomasWeller John Enders1948腮腺炎减毒活疫苗 表1. 20世纪60年代前发明的主要人用传染病疫苗 有些疫苗效果不理想。为解决这些问题，随着生物化学、分子生物学和免疫学等学科的长足进步与发展，自20世纪60年代以来，出现了一些新类型的疫苗：高度纯化的蛋白质疫苗；多糖及多糖与蛋白质结合疫苗；基因重组疫苗；DNA疫苗；多肽等大分子合成疫苗。并且疫苗的用途也不再局限于传染性疾病的预防，更涉及了肿瘤等疾病的治疗。 二、20世纪60年代以后 （一）蛋白质纯化疫苗的发展 研究证明白喉毒素的产生与棒状杆菌噬菌体有关，一些噬菌体产生无毒性的蛋白分子，即天然白喉类毒素，与有毒性的毒素不同的只是某部位的氨