第3章 工艺研究.jsp - 副本.ppt

3 合成药物工艺研究;*;3.1 概述;化学反应 的内因; 非基元反应——反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应。;基元反应是最简单的反应，其反应速度是与它的反应物的浓度乘积成正比。例如，伯卤烷的水解:;*;叔卤烷的水解只与叔卤烷的浓度有关，与碱的浓度无关;3.2.2 化学反应过程;质量作用定律——当反应温度不变时，反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。;反应级数——系指各浓度项的指数之和。要从质量作用定律正确判断浓度对反应速度的响，必须首先确定反应机理，了解反应的真实过程。;(1)单分子反应——只有一种分子参与的反应。 反应速度与反应物浓度成正比,属一级反应。 -dC/dt=kC;(2)双分子反应——两分子（不论是否同类）碰撞时相互作用而发生的反应。 反应速度与反应物浓度乘积成正比,属二级反应。 -dC/dt=kCACB;(3)零级反应——反应速度与反应物浓度无关的反应。 反应速度与反应物浓度无关，仅受其它因素影响,反应速度为常数。 -dC/dt=k 如某些光化学反应，表面催化反应，电解反应等。;则： 正反应速度=k1(CA-X)(CB-X) 逆反应速度=k2X2 总反应速度= k1(CA-X)(CB-X)-K2x2; 显然，可逆反应的正反应速度随时间变小，逆反应速度随时间变大，直到正逆反应速度相等达到平衡。;同理，反应时移去反应物，可以提高逆反应的收率。如乙醇钠的制备反应;(5)平行反应——在同一反应系统中同时进行几种不同反应的  反应（又称竞争性反应）。;设：氯苯初始浓度为a，硝酸的初始浓度为b，反应t时，生成临位和对位硝基氯苯的浓度为x、y，其速度分别为dx/dt、dy/dt，反应物氯苯（或硝酸）的消耗速度为-dC/dt。则有；; 级数相同的平行反应，其反应速度之比为一常数,与反应物浓度及反应时间无关。即不论反应时间多长，各生成物的比例是一定的。;例如，解热镇痛药吡唑酮类的合成中的环合反应;若苯肼浓度过高，会引起2分子苯肼与1分子乙酰乙酸乙酯的缩合。;如何选择反应配料比？;a) HOSO2Cl:H2SO4 对生成ASC有利b)投料比情况 乙酰苯胺:氯磺酸 收率 1.0:4.8 84% 1.0:7.0 87%;③ 若反应中，有一反应物不稳定，则应增加其用量，以保证有足够的量参与反应，如催眠药巴比妥生产中最后一步缩合反应。;④ 参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物的用量，以增强主反应的竞争能力。 例如，氟哌啶醇（安定药）中间体4-对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶的合成：;副反应之一如下：;⑤ 为了避免连续反应（副反应）的产生，有些反应的配料比应小于理论量。 例如苯乙烯的合成:; 必须重视反应物的特性、反应机理与配料比的关系；;3.3 溶剂的选择和溶剂化效应; 按介电常数大小分类(P56);例如：酸（包括有机酸、无机酸）、碱 a) 硫酸，对形成正碳离子的反应有利。; b) HF：在异构化、脱酰基、脱水反应、多肽反应中运用较多。 c) 多聚磷酸(酯)：对有机化合物溶解度好。 d) 有机酸：用得较多的有甲酸、乙酸、三氟醋酸等。 e) 胺(氨)：如NH3、RNH2……等。;B.非质子极性溶剂（P58）;*;例2 亚砜类;*;C.活性溶剂;*;3.3.2 反应溶剂和溶剂化效应;3)影响反应速率（P59）;例2.Beckmann 重排，溶剂对反应的影响很大，反应速度决定于第一步解离反应，故极性溶剂对反应有利。;*;上述解释，可得出如下结论：;例3. 贝克曼重排(Backmann);② 极性溶剂使电荷中和（电荷趋于减少）的反应速度降低;③ 如果反应过程电荷变化（增减）小，则溶剂对反应的影响小。; 综上所述，溶剂影响反应速度的原因可解释为： 因为离子或极性分子（反应物或生成物）处在极性溶剂中，能通过静电引力发生溶剂化作用， 在溶剂化过程中，物质放出能量而降低位能（活化能），从而影响反应速度。;例1.甲苯与溴