晚期胃肠间质瘤-冯继锋要点.pptVIP

晚期胃肠间质瘤(GIST)的药物治疗 冯继锋 教授 江苏省肿瘤医院 南京医科大学附属肿瘤医院 GIST的流行病学 胃肠道(GI)最常见的肉瘤 间叶源（结缔组织）性肿瘤 占所有胃肠道肿瘤的0.2%，但占胃肠道肉瘤的 80% 高发年龄为40-60岁 男、女发病率相当，但有些报道提示男性发病率略高 最近GIST被确认为具有独立临床和组织病理学特征的肿瘤 以往曾误诊为平滑肌肉瘤/其他梭形细胞癌 GIST的年发病率为14.5/100万（与慢性粒细胞性白血病相似）；患病率为129/100万。 GIST的流行病学 GIST 可以发生在胃肠道的任何部位、腹腔内其他部位或后腹膜。 转移性GIST中位生存期 转移性GIST传统化疗临床研究汇总 晚期胃肠间质瘤的治疗 GIST治疗简史 晚期GIST治疗的临床研究 晚期GIST疾病进展的处理 KIT 受体的结构 III型酪氨酸激酶受体 细胞外配体结合区：干细胞因子 (SCF) SCF与KIT结合所产生的下游效应是细胞增殖和抗凋亡 细胞内区包括 2 个酪氨酸激酶区 多个自身磷酸化位点 正常KIT信号转导 伊马替尼：背景资料 一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，可用于抑制 KIT Bcr-Abl PDGFRA/B 最初被应用于费城染色体阳性的（Ph+）慢性粒细胞白血病（CML）的治疗 伊马替尼：作用范围 伊马替尼：作用机制 北肿李健博士研究600mg仍然有效，但800mg无效。 * 两张图显示自舒尼替尼III期临床试验，分别描述伊马替尼400mg失败后直接换用舒尼替尼与伊马替尼增加剂量（600-800mg）后换用舒尼替尼患者的TTP。 虽然伊马替尼400mg失败后直接换用舒尼替尼患者的TTP比增加剂量后换用SU的时间多了约6.5周，但请不要忽略伊马替尼增加剂量后仍旧有1/3的患者能获益，且获益时间长达11-21周（数据来源于欧洲的62005试验和北美的S0033试验）。 我们做一个假设，患者接受两种TKI药物总体的获益时间会有多少？ * 当400mgIM失败后两种方案，一种直接换用SU。 患者的获益时间34周。另种先增加IM剂量至800mg，再次进展后换用SU，患者的总体获益时间从39.1周到48.9周不等，皆长于直接换用SU的方案。 因为没有头对头试验，只能假设。 一种或者一系列治疗方案中，患者的获益才是最终的评价标准。如果计算患者TKI治疗的获益时间，这种假设是否可以提示IM 标准治疗失败后先增加剂量再次换用SU的总PFS优于直接换用SU？ * 2010年V2版NCCN共识同样在400mg伊马替尼失败后推荐IM加量或者换药。 * 但向来保守而严谨的ESMO指南今年却推荐400mg治疗失败后应该直接增加剂量到800mg。若增加剂量后患者仍旧进展再考虑换用舒尼替尼 * 同时，62005研究PI发现，从低剂量IM增加到高剂量，患者的耐受性优于直接使用800mgIM，且在增加剂量之后的6个月时仅有17%的患者需要减量。 从不良反应反面看，IM的耐受性较舒尼替尼好，管理较为方便。 而舒尼替尼的手足综合症，甲状腺功能减退，口腔黏膜炎，心血管事件等发生率较高，需要引起关注。 在给患者选择下一步治疗时也需要考虑不良反应对患者生活质量的影响。 * KIT的信号传导开始于ATP结合到距膜最近的KIT激酶区上，进而与将要被磷酸化的底物结合，随后磷酸基发生转移，被磷酸化的底物就有能力结合并激活下游的多种效应分子。 Savage DG, Antman KH. 伊马替尼–a new oral targeted therapy. N Engl J Med. 2002;346:683-693. Scheijen B, Griffin JD. Tyrosine kinase oncogenes in normal hematopoiesis and hematological disease. Oncogene. 2002;21:3314-3333. 伊马替尼（代号STI571）是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂。体内外研究均显示伊马替尼可以靶向并特异性抑制一些酪氨酸激酶的活性； 临床试验证实，伊马替尼应用于无法手术手术的和转移性的胃肠间质瘤（GIST），抗肿瘤作用明确显著。 Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med. 1996;2:561-566. Heinrich MC, Griffith DJ, Druker BJ, Wait CL, Ott KA, Zigler AJ.