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GPR30介导雌激素非基因组效应研究进展 安 静 【摘要】除了经细胞内雌激素受体介导产生经典基因组效应外，还可通过作用于细胞膜雌激素受体或G蛋白藕联受体30快速 数分钟内 诱导细胞内第二信使钙离子浓度增高和细胞外信号调节激酶的激活，该作用称之为雌激素的“非基因组效应”，或称膜启动的雌激素应答。【关键词】雌激素；膜受体；信号通路；非基因组效应 我们熟知雌激素“基因组效应”，雌激素也能与细胞膜上的相关受体结合快速诱导非基因组。以下主要就雌激素非基因组效应研究进展进行综述。 1.雌激素受体 ，在部分组织的细胞膜上存在ER，称为“雌激素膜受体”（mERs）雌激素可mER快速激活下游信号转导事件，[1]等采用差减杂交方法在人乳腺癌细胞中发现的，可介导雌激素的“快速非核效应”。 GPR30具有7次跨膜的高度的保守区域，4个N-糖基化位点，其中有3个N-糖基化位点在细胞外区域。大量研究发现，[2]，提示GPR30可作为独立的雌激素受体在雌激素信号转导以及调节细胞的生长、增殖和凋亡中发挥作用。 GPR30介导的非基因组效应.1 PI3K/AKT信号通路 研究显示，E2可不依赖ERs而与GPR30结合诱导AKT通路的激活。Ge等[3]研究发现，在雌激素受体ER表达缺失、GPR30阳性的SKBR3乳腺癌细胞中，E2诱导GPR30表达和PI3K/AKT通路的激活，从而刺激癌细胞增殖，但是下调GPR30表达可减弱AKT的磷酸化及癌细胞的增殖。这些结果提示，雌激素可通过GPR30激活PI3K/AKT通路，从而发挥其非基因组效应。 3.2 EGFR/ERK/fos信号通路 EGFRs而后激活其下游的ERK信号通路 [4]。在ER-α阳性BG-1卵巢癌细胞中，E2和GPR30特异性配体G-1都能通过EGFR-ERK途径诱导c-fos的表达上调，周期蛋白D1、周期蛋白E和周期蛋白A上调，但ER拮抗剂IC1 182780、GPCR抑制剂G-15及ER-α反义寡聚核苷酸和GPR30/ AS-ODN均能降低E2和G1诱导的c-fos的上调效应，提示在卵巢癌中ER-α和GPR30均为活化EGFR/ERK信号及E2和G1诱导的c-fos所必需的，但其具体机制尚不清楚。由此可见，在某些对雌激素敏感的癌细胞中，GPR30可通过EGFR/ERK/fos转导通路的激活而介导E2的非基因组效应。 3.3 ERK-MAPK信号通路 雌激素可激活GPR30，通过其下游分子Src、Ras、Raf、Mek级联快速激活ERK，促进细胞增生并延长其生长周期。2009年He等[5]研究发现，在子宫内膜癌RL95-2 ER阳性 和 KLE ER阴性 细胞中高度表达GPR30， E2和G-1可通过GPR30介导的MEK/ERK?-MAPK通路激活以促进癌细胞的增殖、刺激基质金属蛋白激酶的产生和激活并伴随白细胞介素-6的分泌。Filardo等[6]发现，在表达GPR30的人乳腺肿瘤细胞MCF-7中，雌激素可激活ERK，而在缺乏GPR30的MDA-MB-231细胞则不能激活ERK。但在MDA-MB-231转染GPR30后即出现对雌激素的上述反应。 3.4 cAMP-PKA/ERK1/2信号通路 雌激素还可通过GPR30激活腺苷酸环化酶，引起cAMP水平增高，而蛋白激酶A PKA 和腺苷酸环化酶抑制剂可阻滞该效应。PKA调节亚基发生突变时，其与cAMP的亲和力降低，MAPK途径被阻断。MAPK对cAMP的抑制效应与Raf-1的磷酸化有关，因为PKA致Raf-1磷酸化从而减弱与Ras GTP的亲和力。2013年Lu等[7]研究表明，在初级感觉神经元，雌激素经由GPR30受体调节P2X3受体介导的末梢疼痛，而在去卵巢大鼠和间情期的正常大鼠，E2通过P2X3受体激动剂?α，β-me-ATP快速抑制疼痛。G-1和PKA激动剂forskolin可以模拟和增强E2的上述效应，而?ERK1/2 抑制剂U0126可减弱雌激素调节末梢疼痛的作用。上述研究说明，cAMP-PKA /ERK1/2信号通路参与GPR30诱导的雌激素非基因组效应。 总之，通过对雌激素信号通路的深入研究以了解其信号通路中的关键环节并进行干预，有助于为临床上包括肿瘤在内的某些激素相关性疾病的治疗提供新的理论基础。深入研究GPR30信号通路在肿瘤发生和发展中的信号分子机制，可为以探寻激素敏感性肿瘤内分泌治疗药物靶点提供实验依据。 【参考文献】 Carmeci C,?Thompson DA,?Ring HZ,et al. 1997 Identification of a gene GPR30 with homology to the G-protein-coupled receptor superfamily associated with