FGF10单克隆抗体对银屑病皮损治疗作用1剖析.docVIP

FGF10单克隆抗体对银屑病皮损治疗作用研究 课题申报书提纲 一、[1 ] 。关于银屑病的治疗，目前国内外传统的治疗方法主要有以下几种：1、全身用药，口服维甲酸，口服免疫抑制剂如环孢素、雷公藤，静脉给与免疫调节剂等。2、光化学疗法。3、外用制剂，如达力士、皮质类固醇激素和维甲酸类外用药等。4、中医中药口服和外用。近几年，基于银屑病是以淋巴细胞异常活化为始发环节的免疫炎性疾病的理论，人们开发了多种抑制 T 淋巴细胞异常活化和异常活化后释放的各种细胞因子的药物，迄今己出现了与此概念相关的 20余种用于治疗银屑病的生物制品，其作用机制涵盖了从 T 细胞激活的起始点及各中间环节，如抑制抗原提呈细胞[2-4 ]。这些生物治疗药物较传统的免疫抑制剂选择性高，可通过联合疗法来发挥作用，表现出较好的发展前景。 研究表明，活化的 T 淋巴细胞、炎性细胞、成纤维细胞及相互作用产生的细胞因子和炎症介质是造成银屑病病理生理异常的物质基础，对于这些细胞因子和炎症介质的异常改变，任何对银屑病的病理生理研究和任何治疗药物必然直接或间接地涉及[5]。体内和体外的研究都表明，在银屑病形成过程中，在一些生长因子的作用下KC表现为异常增殖和分化，如表皮生长因子、转化生长因子a和成纤维细胞生长因子等，其中成纤维细胞生长因子10 （fibroblast growth factors10, FGF10）对KC的异常增殖和分化可能起着重要的调节作用，郗彦萍[6、7]等采用组织切片免疫组化技术检测 FGF10在寻常型银屑病患者皮损、非皮损及正常皮肤中的分布，研究了成纤维细胞生长因子10及其mRNA在寻常型银屑病皮损中表达情况。研究结果显示银屑病真皮浸润的激活的淋巴细胞可分泌一些细胞因子，这些细胞因子作用于真皮成纤维细胞后，可能产生FGF10，后者可能对维持银屑病角质形成细胞呈持续过度增殖状态密切相关。在寻常型银屑病皮损中, FGF10 mRNA阳性主要表达于其表皮的基底层或棘层，以表皮的中下层表达较明显，角质层及颗粒层不显示阳性表达。阳性表达主要定位于细胞质、部分位于细胞核内。在真皮浅层浸润的淋巴细胞以及成纤维细胞的胞质中也可见阳性表达，在汗腺上皮细胞中呈强阳性表达；寻常型银屑病非皮损处的表皮中，FGF10 mRNA阳性表达于表皮的中下层的细胞质内；正常皮肤FGF10mR-NA阳性仅表达于表皮的基底层细胞，且表达较弱。FGF10 mRNA检测阳性率在皮损组与正常皮肤组、非皮损组与正常皮肤组比较,差异均有统计学意义(P均0.05)，而在皮损组与非皮损组，差异无统计学意义(P0.05),三组间半定量结果比较，差异均有统计学意义(P0.05)。 FGF10mRNA在银屑病的颗粒层、角质层中表达为阴性，在表皮的下层阳性率较高，从而对KC产生明显的促增殖作用。 因此， FGF10 mRNA 在银屑病KC异常增殖中起重要的作用。国外学者Kovacs等[8]的研究也表明，银屑病皮损中激活的淋巴细胞能刺激成纤维细胞产生KGF和FGF10，其结果是维持角质形成细胞呈持续过度增殖的状态。郗彦萍[9],生物制剂以阻断不同的免疫环节为靶点,治疗中重度银屑病疗效显著。欧美国家已广泛应用于银屑病等免疫介导的炎症性疾病,展示了显著的疗效及良好的安全性 [10]。如：抗CD20抗体（利妥昔），治疗天疱疮，Kirby等用其与甲氨蝶吟联合治疗顽固的斑块型银屑病取得了满意的效果；抗IgE抗体治疗特应性皮炎以及其他相关的过敏性疾病都有较好的疗效；抗IL-8单克隆抗体能够一直银屑病表皮角质形成细胞的过度增生，东芜宏远逸士生物技术药业有限公司研制生产了抗人白细胞介素-8（IL-8）单克隆抗体乳膏。因此，这种新方法受到大家的广泛关注，特别是近年随着基因工程抗体技术的飞速发展, 抗体疗法从实验研究逐渐向临床应用过渡, 在银屑病的治疗中展示出良好的前景。目前国内郗彦萍等采用组织切片免疫组化技术检测FGF10在寻常型银屑病患者皮损、非皮损及正常皮肤中的分布。结果表明，寻常型银屑病皮损、非皮损中FGF10的阳性检测结果均明显高于对照组，说明FGF10在银屑病KC异常增殖中起重要的作用。国外研究学者Kovacs等研究结果显示：银屑病皮损中激活的淋巴细胞能刺激成纤维细胞产生FGF10，从而维持KC呈持续过度增殖的状态。这些提示了，成纤维细胞释放的 FGF10可能对银屑病的KC增值具有重要的作用，参与其发病过程。目前国内所见FGF10单克隆抗体研究的文献报道为本实验室本项目组成员发表。国外，FGF10单克隆抗体应用于银屑病方面也未见报道。我们拟采用FGF10的单克隆抗体作为药物对患处组织中高表达的FGF10进行拮抗，从而阻断或缓解角质细胞的过度增殖，达到对银屑病的治疗目的。 本项目已经获得校内青年启动基金2万元的资助，项目已经启