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HER2是人类表皮生长因子受体家族成员，由位于17号染色体长臂上基因（17q12-21.32）编码。报道显示，大约20%的乳腺癌HER2过表达和/或显示ERBB2基因扩增（这里提到的HER2，符合常规的做法），尽管我们的经验显示的如此，但是事实上，HER2的阳性率只有将近15%。HER2阳性是预后差的一个标志，与肿瘤的浸润和生存率低有关。 曲妥珠单抗是HER2的靶标单克隆抗体，其单独或与化疗协同对乳腺癌HER2过表达初级或转移的患者有效。因此，对于HER2+的早期或转移肿瘤，含有曲妥珠单抗的治疗已成为一种 通讯作者：W Hanna，医学博士，加拿大皇家医学院院士，解剖病理学家，多伦多新宁医院健康科学中心，湾景大道2075号，E4 32室。 E-mail：wedad.hanna@sunnybrook.ca 接收于2013年1月9日；2013年4月5日修订；2013年4月11日受稿；发表于2013年6月28 标准。由于临床上曲妥珠单抗对HER2阳性的肿瘤非常有利，HER2检测被推荐用于所有乳腺癌的诊断，以确定是否有使用曲妥珠单抗治疗的可能。 在临床上，目前有两种评价HER2状态的诊断技术被认可：免疫组织化学法（IHC）和原位杂交法(ISH)。IHC利用抗体评价HER2蛋白的表达情况，ISH通过标记了荧光素、显色物或银的DNA探针检测系统（即FISH, CISH或SISH）或者联合使用CISH和SISH系统（明视野双色ISH(BDISH)，或双抗原双色ISH(DDISH)）对HER2的拷贝数进行检测。ISH是使用单一的探针对每个细胞核中的HER2拷贝数进行计数，或使用双探针技术，进行17号染色体着丝粒探针（染色体计数探针17，CEP17）杂交，从而确定HER2:CEP17的比值。双探针的方法可进行双色杂交技术，使两个探针在一张切片上共杂交，或者使用两个探针依次对芯片进行银染分析。对于HER2扩增状态的评价，同时关注HER2:CEP17的比值比只关注HER2的平均拷贝数更有效，后者还依赖于肿瘤的有丝分裂指数、切片厚度、核截断的影响，以及非正常的染色体拷贝数（非整倍体性）。 美国FDA早前批准的HER2检测的说明书根据所使用的检测类型（表1）定义HER2阳性：IHC评分2+（弱阳性）或3+（阳性），每个细胞核HER2平均拷贝数4或HER2:CEP17≥2.0。现今，肿瘤IHC 2+/ISH -的患者不适合于曲妥珠单抗治疗。但是2007版的ASCO/CAP指南提高了HER2阳性的阈值，并提出了IHC和FISH结果中可疑结果的范围。指南指出，出现可疑结果时需进行附加检测，但是作者强调了曲妥珠单抗不应用于可疑检测结果患者的治疗，而根据原来FDA分界点，可疑检测结果应判定为阳性。ASCO/CAP推荐选择IHC或FISH之一作为初步检测，但是其他机构倾向于FISH作为主要检测手段，并且认为由于技术因素和评分的主观因素，IHC检测的准确性有限。 尽管ASCO/CAP的算法为HER2评价提供了一个清晰的指导，但是由于乳腺肿瘤的生物复杂性，检测结果的解释将变得困难，比如17号染色体的非整倍体性（包括多倍体性和单倍体性），CEP17和HER2信号的共定位，以及肿瘤间的遗传异质性。由于单倍体性和共定位情况极少，本文将重点放在了17号染色体的多倍体性和遗传异质性上。我们总结了有关这些问题的证据，并讨论了HER2检测解释和临床使用曲妥珠单抗资格的相关性（总结见图1和2）。 17号染色体多倍体性 特定的染色体区域拷贝数增加而导致的基因扩增，这种情况下通常会影响基因，使其过表达。超过90%HER2过表达的乳腺癌显示HER2的基因座也同时增加。相应的，多倍体性定义为一个或多个完整的染色体出现额外的拷贝。尽管17号染色体的多倍体性提供了一种增加HER2基 因数量的机制，并影响HER2的表达，其他临床病理学变量、预后和治疗应答并未得到确定。然而，无论评价依据是HER2的平均拷贝数还是HER2:CEP17比值，CEP17数量提高在乳腺癌报告中常出现，也是ISH情况不一致的主要原因，这些都是重要的问题。有人认为对17号染色体拷贝数的修正对精确判定HER2状态是必须的，但是其他人对这个观点存在质疑。对于是否或如何将CEP17数量提高（多倍体性）整合到HER2检测结果的解释中，目前尚未达成共识。 界定17号染色体多倍体性 缺乏细胞遗传学分析时，通过ISH观察到的CEP17信号数量通常作为17号染