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1型糖尿病，原名胰岛素依赖型糖尿病，体内胰岛素绝对不足，容易发生酮症酸中毒，必须用胰岛素治疗才能获得满意疗效，否则将危及生命。 2型糖尿病原名叫成人发病型糖尿病。2型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏，可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌。但到后期仍有一些病人需要使用胰岛素治疗。导致2型糖尿病的主要诱因包括肥胖、体力活动过少和应激。应激包括紧张、劳累、精神刺激、外伤、手术、分娩、其他重大疾病，以及使用升高血糖的激素等等。由于上述诱因，患者的胰岛素分泌能力及身体对胰岛素的敏感性逐渐降低，血糖升高，导致糖尿病。 我们发现，Nrf2的是不仅能够抑制氧化应激，但也可以驱动β-细胞中的泛素化毒蛋白，从而改善β-细胞的存活和防止糖尿病患者胰岛损伤，自噬清除是一种新颖的独立抗氧化剂。 Targeting Nrf2 by dihydro-CDDO-trifluoroethyl amide enhances autophagic clearance and viability of β-cells in a setting of oxidative stress 报告人：林佳 2014.06.09 杂志简介 febs letters IF:3.582 type 2 diabetes 体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏，可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌。 type 1 diabetes 原名胰岛素依赖型糖尿病。起病比较急剧，体内胰岛素绝对不足，容易发生酮症酸中毒，必须用胰岛素治疗才能获得满意疗效，否则将危及生命。遗传缺陷表现在人第6对染色体的HLA抗原异常上。 I型和II型糖尿病的共同特征：胰岛β细胞量和β细胞功能降低 背景-糖尿病类型及发病机制 背景-糖尿病与氧化应激 背景-胰岛素受体信号通路 背景-氧化应激与自噬 线粒体ROS累积 H2O2氧化活性蛋白 半胱氨酸残基 激活自噬基因（eg：ATG4） 形成 自噬体 自噬与Nrf2的关键联系是p62 Nrf2 自噬缺陷，p62 ，抑制Keap1，激活Nrf2，增加ARE表达 氧化应激诱导Nrf2和ARE激活，也产生p62 Nrf2激活与p62累积之间形成积极的反馈回路 背景-自噬与泛素化蛋白降解途径 目前我们还不清楚糖尿病患者胰岛中Nrf2激活是否有利于自噬清除，以保护β -细胞氧化应激引起的细胞损伤。 本研究中，我们探讨人类糖尿病Nrf2参与抵抗离体大鼠胰岛细胞氧化应激的潜在分子机制。 研究目的 实验设计 实验一： 实验二: 实验三: 实验四： 注射STZ12d 正常对照组小鼠 早期糖尿病模型小鼠 GSIS评估胰岛功能 Nrf2、NQO-1、insulin 大鼠胰岛 分离培养 RPMI1640 1%FBS dh404 6h H2O2 18h H2O2 18h 对照 H2O2 dh404 H2O2+dh404 1.细胞活性、凋亡、insulin 2.Nrf2、NQO-1 3.4-NHE、LC3-Ⅱ、p62 INS-1 β细胞 RPMI1640 10%FBS Nrf2 RNAi Ctr RNAi 对照 H2O2 dh404 H2O2+dh404 对照 H2O2 dh404 H2O2+dh404 1.细胞活性、凋亡 2.泛素化蛋白 3.LC3-Ⅱ、p62 INS-1 β细胞 RPMI1640 10%FBS Nrf2 RNAi Ctr RNAi 对照 H2O2+dh404 H2O2+dh404+CQ 对照 H2O2+dh404 H2O2+dh404+CQ 1.泛素化蛋白 2.LC3-Ⅱ、p62 (可溶性/不溶性) 成功建立大鼠早期糖尿病模型。 结果与讨论 Nrf2在糖尿病早期阶段的胰岛中被激活。 1.Upregulation of Nrf2 in islets of early diabetes 2. Dh404 activates Nrf2 in β-cells and protects against hydrogen peroxide (H2O2)-induced β-cell death and islet damage via activating Nrf2 激活Nrf2 Dh404激活β-cells中Nrf2，通过激活的Nrf2抵御H2O2诱导的β-cells死亡及胰岛损伤。 3. Dh404 suppresses H2O2-induced oxidati