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遗传毒性杂质的控制 王旸 2015年11月 　 一、简介 二、ICH M7 三、遗传毒性杂质的分类 四、限度控制 五、案例 六、总结 内容 一、简介 二、ICH M7 三、遗传毒性杂质的分类 四、限度控制 五、案例 六、总结 内容 一、 简介 遗传毒性杂质（genotoxic impurities): 遗传毒性泛指各种因素（物理、化学因素）与细胞或生物体的遗传物质（主要指DNA）发生作用而产生的毒性。 致突变性（mutagenic）：与DNA相互作用产生直接或潜在的影响，使基因突变。 致癌性（carcinogenetic）：具有致癌可能性 相关指导原则及发展历史 EMA：Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities, 2006 EMA：Questions and Answers on the CHMP Guidelien on the limits of genotoxic impurities, 2008 FDA：Guidance for industry ：Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products：Recommended Approaches, Draft, 2008 ICH Q3A（R2）：Impurities in New Drug Substances, 2006 ICH Q3B（R2）：Impurities in New Drug Products, 2006 ICH M7（step4）：Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk,2014 遗传毒性杂质的控制 ICH指导原则指出“如果杂质具有非常见毒性，则应降低限度阈值（报告、鉴定、验证）”（附件1，注释2） 什么是非常见毒性？如何处理？ 非常见毒性 ICH Q3专家工作组（1990s）设想为特异的不可逆的毒性（致畸性、致癌性、生殖毒性），但未提出限制策略。 FDA和EMEA对待遗传毒性杂质的态度为零容忍，（例如1ppm的限度）。 ICH M7明确对遗传毒性杂质进行控制，根据风险/获益，阶段性TTC方法。 对遗传毒性杂质控制的历史演变 2002年欧盟CHMP基于体内遗传毒性数据采用了风险评估方法（由于缺乏大多数遗传毒性杂质的可靠数据,不具有可操作性） 基于Kroes发表的遗传毒性致癌物TTC文献，于2004年转为“TTC为基础的方法”。 根据工业界的建议，调整方法的TTC范围（由10ˉ6调整为10ˉ5） FDA对遗传毒性杂质的控制 原先采用对药物批次中遗传毒性杂质的验证（遗传毒性实验和2年啮齿类动物致癌性试验）。 2004年起由工业界与FDA经过会议，就临床试验“阶段TTC方法”达成共识。 2008年美国FDA发补草案指南，采纳阶段TTC 对遗传毒性杂质的控制 欧盟 2002年CHMP工作小组 2006年指南 FDA 2005年工作小组成立 2008年指南 ICH M7 目前在第四阶段 一、简介 二、ICH M7 三、遗传毒性杂质的分类 四、限度控制 五、案例 六、总结 内容 适用范围 M7适用于临床阶段和后期申报上市的新的原料药和制剂。 以下产品不适用M7，生物/生物工程，多肽，寡链核酸，放射性药物，发酵产物，草药，动物器官或植物提取的粗品。 按照ICH S9的抗肿瘤新药的申请。 药品本身在治疗浓度下具有基因毒性的。 ICH M7对遗传毒性杂质的控制 遗传毒性杂质可能出现在起始物料、溶剂、中间体、副产物和降解产物中，并可能引入到制剂中 ICH M7提供了一个可用于遗传毒性杂质鉴别、分类、定量分析和控制的可行性框架。 限制潜在的致癌风险 提供了安全性评估和质量风险控制的概念 对ICHQ3A和Q3B的补充 ICH M7对以下问题提供了解决方案 药物研发过程中，遗传毒性杂质的可接受水平是多少？ 上市产品遗传毒性杂质的可接受水平是多少？ 是否可以采用毒理学关注阈值（TTC，Threshold of Toxicology Concern）来规定遗传毒性杂质的水平 计算TTC时，是否可以将多个遗传毒性杂质合并计算 哪些是可接受的特殊情况？日摄入量大于TTC的情况 一、简介 二、ICH M7 三、遗传毒性杂质的分类 四、限度控制 五、案例 六、总结 内容 潜在遗传毒性杂质的分类 分类 定义 控制方法 1类 已知有突变性和致癌性物质 控制杂质在可接受的与化合物特性相关