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验证需求的风险分析 2015-10-31 15:46?来自: Kaufman Flynn Consulting Services，LLC　?发布者:?风清云淡11 小编：如何在验证中确定验证对象，本文作者认为是缺少风险分析的方法，在文中举例介绍了如何进行风险分析，确定验证内容。 验证之前，应当分析验证对象的风险，进而确定验证需求。笔者在咨询工作中，发现很多验证人员是在死记硬背指南中的验证要求，或者道听途说，不能根据实际情况确定验证需求。主要的原因，是缺少风险分析的方法。 本文以方法验证和专用线清洁验证为例，示范如何应用流程分析的方法进行风险分析，并确定验证需求。 方法验证的设计 检测方法的可靠性，在于测量值与真实值一致，即“误差”得到有效控制，这是方法验证的目的。在方法验证中，随机误差通过中间精密度进行评估，系统误差通过其他验证项目进行评估。 下面以一个检测方法为例(杂质B的检测)，分析以下情况的验证需求： (1)初次验证; (2)药典方法确认(确认药典方法对于某个来源样品的适用性，以及检测实验室能否满足检测要求); (3)方法转移(将已经验证的方法，从一个实验室转移到另外一个实验室。方法转移中，样品来源相同，我们假设转出方实验室已经进行了完整的初次验证)。 该检测方法的流程描述见图1，验证需求的风险分析过程见下页，分析结论见表1。 样品贮存步骤 风险1：如果样品有温度要求，或者有稳定性方面的问题，那么贮存时间的增加，是否会造成杂质B的含量变化，或者造成物理状态改变而难以检测? 制备样品溶液步骤 风险2：如果有提取过程，是否会吸附杂质B或者造成其降解? 风险3：提取条件的细微变化(实验室内可能的变化，如pH和提取时间的细微变化)，是否会对提取过程造成影响? 风险4：过滤过程是否会吸附杂质B，或者引入可能干扰检测的杂质? 风险5：样品溶液和标准品溶液是否有稳定性的问题?如果发生OOS，原溶液多长时间内是有效的? 物质分离 风险6：A、B、C是否能完全分开? 风险7：A和C的存在，有没有可能影响B的分离? 风险8：色谱柱的不同品牌、色谱柱的使用寿命，是否会影响分离过程的效果? 风险9：分离过程条件的细微变化(实验室内可能的变化，如pH和柱温的细微变化)，是否会对分离过程造成影响? 风险10：样品是否有可能残留在HPLC系统内，对后面样品检测造成影响? 风险11：分离过程是否稳定，同样条件下，每次都能得到一致的结果? 获取图谱 风险12：波长选择是否能够保证在杂质B紫外吸收的波峰或者平坦处进行检测? 风险13：溶剂峰是否干扰杂质B的峰?运行时间是否够长，保证杂质B的检出? 读取原始数据 风险14：基线噪音的存在，会在多大程度上影响检测能力? 计算 风险15：物质浓度与信号响应值存在函数关系。哪一段函数关系，最方便操作? 风险16：上述线性浓度范围，能否同时保证溶液配制过程和分离过程正常工作? 风险17：对上述系统误差的来源进行控制后，在实验室正常变动范围内(不同仪器、不同人员、不同批次溶液、不同天)，是否每次都能得到一致的结果? 专用产品线的清洁验证 清洁的目的是除去污染。清洁验证不仅要证明清洁方法可以去除污染物，而且要证明，清洁方法本身不会带来污染。 专用线指只生产一个产品，或者同一产品不同规格，或者共用线上同一产品生产的连续生产。 风险1：正常生产中，有可能生产后无法立即清洁(例如等到下一个班)。那么在等待的这段时间内，待清洁的物质有没有可能降解成其他物质，或者有没有可能随着水分的蒸发，清洁变得更加困难。 验证需求：最迟清洁时间 风险2：清洁剂在清洁条件下(例如一定温度和时间)，是否会造成待清洁物的降解。如果降解的话，降解物是否被有效除去。 如果清洁后设备不烘干，或者有些部分不能烘干，那么清洁剂的残留与待清洁物长期接触(例如清洁有效期内)，是否会形成其他杂质。如果形成杂质，那么需要评估目前清洁方法或者清洁有效期的适当性。 验证需求：待清洁物的降解可能性(这个研究通常通过小试完成) 风险3：清洁剂是否会造成残留，残留量是否足以构成污染。 验证需求：清洁剂的残留 风险4：虽然是专用线，上一批物质A的残留通常不认为是对下一批物质A的污染。但是从批次完整性考虑，还是应当控制残留量。 验证需求：待清洁物的残留量 专用线的残留量限度是没有法规指南的;欧美国家法规检查员在这一方面的意见也不统一，有的可以接受目视清洁作为残留限度，而有的坚持要检测结果(因为“目视清洁”受人员影响太大)。通常我给客户的建议是每个生产步骤不超过下批批量0.1%的残留限度。 从这个角度而言，清洁剂是否能够溶解待清洁物，对于清洁过程并不是关键问题。清洁过程并不是简单的先溶解、后冲洗，而是