第二节钙通道阻滞剂资料.pptx

第二节 钙通道阻滞剂 calcium channel blockers 离子通道的生物学特性 是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子。 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体。 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。 离子通道的生物学特性 心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播。 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导。 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病。 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标。 离子通道示意图 离子通道的种类及其研究现状 钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道 ······ 钙通道及其有关药物研究得最成熟 钙通道阻滞剂特点 有选择性和非选择性之分； 与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关； L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径； 二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选择性。 钙通道阻滞剂类药物的分类 1. 选择性钙通道阻滞剂 ① 二氢吡啶类: 硝苯地平 ② 苯烷胺类: 维拉帕米 ③ 苯并硫氮?类: 地尔硫? 2. 非选择性钙通道阻滞剂 ④ 氟桂利嗪类:桂利嗪 ⑤普尼拉明类:普尼拉明 一、1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂 硝苯地平Nifedipine (代表药物） 降压，抗心绞痛，2～3次/天，副反应发生率17％～40％，主要为踝部水肿； 有较强的减弱心肌收缩及平滑肌松弛作用，对冠动脉平滑肌的作用强于心肌，对心绞痛有较好的疗效，也用作降压药。 Nifedipine理化性质 光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物 Nifedipine体内代谢 口服经胃肠道吸收完全，1~2h内达到血药浓度最大峰值 有效作用时间持续12h 经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性 二氢吡啶类药物的特点 扩血管作用强，不抑制心脏 适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛） 也用于重症高血压 心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等 可与b-受体阻滞剂、强心苷合用。 尼莫地平 C4为手性碳，药品为消旋体。作用于脑血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾病，开辟了脑血管疾病有效的新钙通道阻滞剂。 尼卡地平 第二代DHP，选择性作用于脑血管，称为脑血管扩张药，用于脑供血不足和老年痴呆。 其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂 氨氯地平(洛活喜)：1990年上市，降压，抗心绞痛，t1/2：35~50h，1次/天，用量小，活性大，起效较慢，但持续时间长，副作用轻。第三代DHP。 尼索地平：1990年上市，主要用于降压和抗心绞痛，作用迅速。 氨氯地平 尼索地平 二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系 1,4-二氢吡啶环是必需结构，吡啶或六氢吡啶环则无活性，1位N不被取代为佳。 2,6-位取代基应为低级烷烃。 3,5-位取代基酯基是必要结构，-COCH3，-CN活性降低，硝基则激活钙通道。 若C4有手性，立体结构有选择作用。4位取代苯基上邻、间位有吸电子基团时活性较佳。 地尔硫? 用途：适用于缺血性心脏病、对硝酸酯类无效的绞痛常用显著效果，也用于室性心动过速，无耐药和明显副作用。 治疗轻中度高血压优于硝苯地平，有效率100％，后者78％。 二、苯并硫氮?类钙通道阻滞剂 盐酸地尔硫?的代谢途径 苯并硫氮?类药物的构效关系 三、苯烷基胺类钙通道阻滞剂 人工合成的罂树碱衍生物 通过N原子连接两个烷基而成 临床使用消旋体，其左旋体(-)是室上性心动过速的首选药，右旋体(+)用于治疗急慢性冠状动脉功能不全引起的心绞痛，可预防心肌梗死，减少心绞痛的发作次数，还可预防阵发性室上性心动过速、早搏、心房颤动等。 盐酸维拉帕米 维拉帕米的体内代谢 口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20% 主要代谢产物： －N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，称为降Verapamil，只有原药20%的活性； －O-去甲基成为无活性代谢物； －半衰期为4~8h。 人体内代谢物与动物体内代谢物相似。 应用特点 阵发性室上性心动过速病人的首选药。 能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心肌梗死的预防。 抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用。 四、非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类（二苯哌嗪类） －选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等 普尼拉名类 －能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等 桂利嗪 氟桂利嗪