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Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 * 无菌工艺过程 溶液配制和过滤（2） 应考虑采用热力学处理以作为无菌过滤工艺的补充 推荐使用双重过滤或在灌装之前设置第二个过滤器 过滤器不得脱落粒子，石棉材质的过滤器不应该被使用 除非通过验证，否则同一过滤器不该使用超过一天 如果大批量产品药液储存在密封容器里，呼吸口应该用疏水材质的除菌气体过滤器 Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 * 无菌工艺过程 溶液配制和过滤(3) 每个工艺过程应该设定时间限度，如： 药液开始混合和灭菌（过滤）之间的最长时间 过滤后药液在灌装开始前的最大储存时间 产品在生产线的暴露时间 灭菌后容器和部件的存放时间 避免微生物渗透过滤器而设定的产品过滤时间 对于澄清药液和去除粒子的上游过滤器需要设定最长使用时间（否则会导致微生物附着滋生） Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 * 溶液配制和过滤(4) 药液过滤后可以进行冻干。 半压塞产品的转移 (B级区背景的A级区条件) 通入冻干机的空气/氮气需经除菌过滤 无菌工艺过程 Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 * 过滤前药液的微生物负荷 需制定限度，并每批进行检测 根据可控的历史数据，检测频率可以考虑适当减少 需要的部件进行微生物负荷检测 应该建立警戒和纠偏限度（通常以10为单位表示，例如10CFU/100ml），如果超过限度应该采取纠偏措施 限度水平应该能体现日常监测的微生物负荷水平 无菌工艺过程 Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 * 过滤前药液的微生物负荷(2) 没有明确定义的“最大的限度”，但不应超过经验证的过滤器的微生物截留能力 微生物负荷控制应该包括“生产工艺过程”控制中 尤其在产品支持微生物生长和/或生产工艺过程需要使用培养基 过多的微生物负荷会对产品质量造成负面作用，并且能产生大量内毒素/热原 无菌工艺过程 Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 * 过滤器完整性测试 过滤液体或气体应使用0.22um或更小孔径的过滤器 如用于吹洗或保护已灌装产品的气体过滤器或通往冻干机真空腔室的气体过滤器 完整性必须在过滤前后分别进行确认 起泡点法 压力保持法 前进流法 过滤器制造商规定了过滤器的完整性测试方法，过滤器进行验证时确定了可接受限度 无菌工艺过程 Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 * 过滤验证 过滤器必须被验证证明能去除细菌 最通用方法为挑战过滤器能够截流107 CFU /cm2的缺陷型短小假单胞菌Brevundimonas diminuta 微生物负荷检测过程发现的菌株或许比缺陷型短小假单胞菌更适合确认过滤器的截流能力研究 挑战菌的浓度通常是为了提供远超过日常生产过程的微生物负荷的安全余量 挑战微生物最好能够加入正常产品中进行过滤。 无菌工艺过程 Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 * 过滤器验证(2) 如果产品具有杀菌性，则应该先过滤产品药液，然后再过滤挑战菌液（在消除所有截留在过滤器上的 过滤器验证应该在最差条件下进行，如：最大许可的过滤时间和最大的压力 日常过滤器完整性测试的可接受标准应该和验证时一致 无菌工艺过程 Manufacture of s