制剂处方工艺变更研究思路讲解.pptVIP

制剂处方工艺的变更研究思路 主 讲 人：王亚敏 讲习组成员：许真玉、王 鹏 药品审评中心 2007.4 谢 谢！ 2.7 3.7 4.3 5.5 6.8 8.0 8.9 12.0 %CV 98.90 92.88 88.81 83.58 80.38 75.19 69.80 64.94 Average 变更后 3.3 3.6 4.3 5.1 6.6 7.8 11.0 13.6 %CV 99.62 90.36 85.52 79.20 75.23 70.24 64.09 55.84 Average 45.0 30.0 25.0 20.0 17.5 15.0 12.5 10.0 变更前 举例（Phenylbutazone片） ? 满足以上条件 ? f2 ＝61.80 具有相似性 咪唑立宾片 【申请事项】 ① 调整乳糖用量（3.3%） ② 增加薄膜包衣工艺（3.3%）　　　　　　 ③ 片剂表面抛光 微量 / 巴西棕榈蜡 5mg / 欧巴代包衣 3.5 mg 3.5 mg 润滑剂 10.0 mg 10.0 mg 辅料B 20.0 mg 20.0 mg 辅料A 86.5 mg 91.5 mg 无水乳糖 25.0 mg 25.0 mg 咪唑立宾 变更后 变更前 片芯 【研究工作】 ① 变更前后溶出比较研究 水、pH1.2、pH4.0、pH6.8四种介质中溶出曲线基本一致 ② 三批产品检验报告书。 ③ 稳定性实验 三批中试产品经40℃/RH75%加速实验6个月，各项指标无明显变化，与原处方产品加速实验结果一致。 ④ 不需要进行人体生物等效性实验。 ⑤ 溶出度和含量测定方法的方法学验证。 ?具体变更情况 用同样功能特性的辅料替代另一种辅料 ? 植物源性或合成辅料替代动物源性辅料 ? 玉米淀粉替代小麦淀粉 ? 一种型号辅料替代另一种型号相同辅料 ?前提条件 ?变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 ? 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。 ? 辅料的功能特性一致。 Ⅱ类变更:变更辅料来源、型号或级别 ? 研究验证工作 同变更辅料用量 ?注意！ 此类变更一般认为对产品品质影响不显著，但辅料型号或级别、分子量变更可能引起药物溶出/释放行为改变（一般伴随用量改变）。此时变更研究思路及需要进行的研究工作与变更辅料用量中Ⅲ类变更是一致的！ Ⅱ类变更:变更辅料来源、型号或级别 ?具体变更情况 ?增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但其在处方 中含量不多于2%(w/w）或2%(w/v） ?固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外 观抛光材料等 ?前提条件 ?变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内 吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 ?除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更 加严格。 ?研究验证工作 同变更辅料用量 Ⅱ类变更:变更辅料种类 ?具体变更情况 ?缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大 于10%，或释药控释性辅料种类发生变化 ?普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化 ?半固体制剂添加了新的渗透促进剂 ?制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变 ?注射剂除苯甲醇用量外，辅料种类、用量发生变更 ?共性！对药品品质均可能产生较显著的影响，需要进行全面的研究和验证工作 Ⅲ类变更 ?研究验证工作 1 说明处方变更必要性，证明处方变更的合理性。 如涉及生产过程变更，对新生产过程进行研究验证。 2 根据变更情况、制剂特点、药物性质，对变更前后 药品进行比较性研究，重点证明处方变更并未引起 产品与吸收及体内疗效有关的物理性质的改变 例：口腔或鼻腔定量吸入给药气雾剂及干粉吸入剂 ?证明变更前后有效部位药物沉积量未发生改变。 如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和 分析杂质的毒性。 Ⅲ类变更 ? 3 三批样品符合现行质量标准的检验报告书。如标准 其他项目同时变更，需进行有关研究。 4 对至少1～3批生产规模产品或在GMP车间生产的样品 进行3～6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定 性情况进行比较。 5 考虑进行人体生物等效性研究或/及临床验证。 如申请免除生物等效性实验，需进行充分的研究和 分析，提供翔实的依据。 如无法进行生物等效性实验，可考虑进行临床验证。 Ⅲ类变更 ? 某药物分散片【申请事项】 生产无法放大申请处方变更