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中药与抗血管生成化疗 胡静、钱晓萍综述 刘宝瑞审校 (南京市鼓楼医院肿瘤中心 南京 210008) [摘要] 肿瘤生长依赖于血管的生成，抗血管生成化疗为肿瘤化疗的新方向。本文对抗血管生成化疗的机制，及来自于中药的具有抗血管生成作用的化疗药物研究现状予以系统阐述。 [关键词] 中药；抗血管生成；化疗；肿瘤 Chinese Traditional Medicine and Antiangiogenic Chemotherapy HU Jing，QIAN Xiao-ping and Liu Bao-rui (Department of Oncology，Nanjing Drum Tower Hospital.Nanjing 210008，China) [Abstract] The growth of tumor relies on blood vessels. Antiangiogenic chemotherapy has been a new way of chemotherapy for oncology. In this literature review，we describe the mechanisms of antiangiogenesis chemotherapy and the research of chemotheraputic agents with antiangiogenesis activity from Chinese traditional medicine. [Key Words] Chinese traditional medicine；antiangiogenesis，antiangiogenic chemotherapy；tumor 血管新生(angiogenesis)是指从已存在的血管上发育出新的血管系统。正常的血管生成只在某些短期、特定的生理过程中存在,如胚胎发育、子宫内膜增生、伤口愈合等。而异常的血管生成则常在慢性炎症、某些免疫反应以及肿瘤中发生，如类风湿关节炎、糖尿病视网膜病以及肿瘤等病理条件下的血管新生，这是一持续、无控性的过程[1，2]。 70年代初，Folkman首先提出了肿瘤生长依赖于血管生成的假说：肿瘤在形成的早期阶段由于缺乏新生血管，直径限制在2～3mm，细胞个数不超过100万个;只有在肿瘤细胞分泌的肿瘤血管生成因子(tumor angiogenesis factor，TAF)的介导下进入血管生成期,获得充足的氧和养料供应后,肿瘤才能迅速生长;而基于阻断TAF的抗血管生成可以作为新的肿瘤治疗手段。从此展开了对肿瘤血管及抗血管新生的广泛研究。 血管生成与肿瘤的关系十分密切，与此相关的研究成为近十多年来的热点。研究开发血管生成抑制剂是其方向之一，目前已有近30种血管生成抑制剂进入临床试验[3]。某些化疗药物，在小剂量、高频率的给药方式下可以选择性地显著抑制肿瘤组织内新生血管内皮细胞的生长，使肿瘤细胞因为血供不足而生长受阻。这种特殊的给药模式，化疗药物的作用靶位已经不是肿瘤细胞，而是新生的血管内皮细胞，这就称为小剂量化疗（metronomic chemotherapy）或抗血管生成化疗（antiangiogenic chemotherapy）[4，5]。 一 肿瘤血管生成机理 （一） 肿瘤的血管生成 血管生成机制十分复杂，涉及到基因表达、细胞（肿瘤细胞，血管内皮细胞（endothelial cell，EC）、血管细胞外基质(extra cellular matrix，ECM)，促血管生成因子及抑制新生血管形成因子等，但其终须由内皮细胞形成血管。在血管生成过程中，内皮细胞增殖能力较平常高2-3个数量级，其变形能力、趋化、粘附等功能均有明显变化[6]。 血管生成在肿瘤发展中的作用：①血管前期，肿瘤很小(2mm),无血管,通过弥散作用汲取营养,肿瘤细胞处于休眠状态。②血管期，肿瘤诱导血管调节因子正平衡，诱导内皮细胞增殖、毛细血管出芽。③新生血管由周围的宿主血管长入，肿瘤血管化，迅速生长。④肿瘤细胞侵入新生血管并形成肿瘤栓子。⑤肿瘤细胞远处种植、转移，重复血管生成过程[7]。 （二） 肿瘤血管生成与肿瘤浸润和转移 肿瘤的生长依赖血管生成。肿瘤新生血管不仅为肿瘤生长提供氧气和营养物质，排除代谢产物，而且为肿瘤细胞离开原发病灶进入血液循环提供了便捷的通道。肿瘤的侵袭和转移是肿瘤治疗失败的主要原因。肿瘤组织周围微血管生成的进程、微血管性质和微血管密度（microvessel density，MVD）直接关系到肿瘤的侵袭和转移能力。 血管生成与肿瘤生长、侵袭和转移过程的相互关系如下[8]：①肿瘤原发灶处于无血管期、直径不超过1~2mm；②肿瘤原发灶侵袭局部上皮细胞基底膜；③肿瘤细