第三节抗精神失常药课件.pptVIP

第三节 抗精神失常药 (Drugs for Psychiatric Disorders) 用于治疗精神分裂症或精神病的药物 (Antipsychotic drugs) 抗精神病药 又称强安定药，抗精神分裂症药。其病因是脑内多巴胺(dopamine，DA)神经系统功能亢进，使脑内多巴胺过量所至。 吩噻嗪类(phenothiazines)  在临床应用抗组胺药异丙嗪(非那根) 时发现有比较强的抑制中枢的作用。从而开发了具有相似结构的氯丙嗪，临床治疗发生根本变化。 侧链的延长，安定作用增强。2-位氯原子的引入，脂溶性增强，透过血脑屏障作用增强，所以氯丙嗪系很强的抗精神病药。 Assay: 具备吩噻嗪母核，易氧化，如本品注射剂使用时，在日光下部分病人易产生严重的光化毒副反应，为分解产生的自由基与蛋白质发生过敏反应 (P27)，在空气或日光下渐成红棕色(P27) 。 Metal.: 吩噻嗪类药物代谢产物极其复杂。在吩噻嗪构效关系研究中发现，2位被吸电子基氯、三氟甲基、乙酰基等取代，其抗精神病活性加强。  二苯骈二氮卓类中间环扩环成七元环，且结构改变比较大，是一种非典型精神病药（atypical antipsychotic agents）代表药物有氯氮平（clozapine）和奥氮平（olanzapine），锥体外系和迟发性运动障碍副作用很轻。 丁酰苯类及二苯丁基哌啶类 在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现的。在研究镇痛药时发现丁酰苯基哌替啶除具有吗啡样活性外，还有类似氯丙嗪的作用。经构效关系研究发现了有较强抗精神失常作用的丁酰苯类。 a. 苯环的对位都有氟原子存在； b. 酮基若被其电子等排体取代，作用减弱； c. 延长、缩短链长，或引入支链均使活性下降；3个碳最好。 d. 六元环碱基活性最好。其对位往往有其他取代基。 噻唑 代谢 哌嗪环上的N氧化，脱甲基 苯环上的氯取代基羟基化和硫醚化。 硫醚代谢物导致毒性，杀灭白细胞。 奥氮平为近年上市的新药。 以上三类统称为三环类抗精神病药 氟哌啶醇(Haloperidol是此类中最早应用于临床的抗精神失常药。 本品的锥体外系的副作用较强。代谢以氧化性N-脱烷基反应和酮基的还原反应为主。 本品的合成是以氟-gama氯代丁酰苯为原料，与4-（4-氯苯基）-4-哌啶醇在KI存在下热缩合而成。 在合成中的主要杂质是产物又与一个4-（4-氯苯基）-4-哌啶醇脱HF的缩合产物。 SAR (P32): 丁酰苯类与吩噻嗪类的基本结构差别很大，但两者有相似之处：Ar-C-C-C-C-N= Ar-N-C-C-C-N=，两者的芳环测链十分相似。 * * 作用机制： 此类药物的作用机理主要是降低中枢神经多巴胺的活性。本类药物属作用强大的多巴胺受体阻滞剂，对精神活动有选择性抑制 作用，在不影响病人意识清醒的情况下，清除躁狂不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症状。 药物种类： 主要有吩噻嗪 硫杂蒽（噻吨）类 二苯骈二氮卓类等。 以上三类统称为三环类抗精神病药。 丁酰苯类 抗组胺药异丙嗪 2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydroehloride 化学名为N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐(N，N- Dimethyl-2-chloro-10H-phenothazine-10-propanamine hydrochloride)，又名冬眠 灵。 具微臭，味极苦。有吸湿性；极 易溶于水，易溶于醇及氯仿，不溶于乙醚及苯。水溶液显酸性反应，5％水溶液的pH值 为4-5。 吩噻嗪类以氯丙嗪(Chlorpromazine)为代表，有强的安定作用，主要用于 治疗以兴奋症为主的精神病如精神分裂症和狂躁症，亦 用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。副作用较大。 溶液中加入对氢醌、 连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C．等抗氧剂，均可阻止变色。本品与硝酸显红色， 与FeCl3显稳定红色，乃是吩噻嗪类的共有反应。 深红色 代谢过程主要有 硫原子氧化为亚砜 苯核羟基化 N-去甲基和侧链的氧化。 Syn. 代 谢（总结） 1、5位S氧化与再氧化 2、10位N脱侧链 3、3位氧化 羟基化 甲氧基化 磺化 4、侧链N脱甲基（1个，两个） 5、侧链N羟基化 6、侧链脱N氧化成酸 构效关系与结构改造： 2位取代以电负性越强越