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糖尿病肾病诊治现状及新进展 4.3.2血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB） ARB疗效与ACEI相似，但作用位点不同。ARB不影响激肽降解，不引起ACEI常有的不良反应咳嗽。目前认为[25]，对于2型DN的微量蛋白尿患者，ARB能延缓向大量白蛋白尿的进展；对于2型DN大量蛋白尿及肾功能不全患者，ARB可以延缓肾损害进展。但对DN的总死亡率无明显影响。氯沙坦减少2型DN终点研究及依贝沙坦DN研究（irbesartan diabetic nephropathy trial，IDNT）两项大型多中心临床研究显示，氯沙坦及依贝沙坦能减少叫的显性蛋白尿，延缓2型DN的进展。依贝沙坦对2型糖尿病微量蛋白尿影响的研究（irbesartan in patients with type 2 diabetiC and microalbuminuria study，IRMA2）证实，依贝沙坦能减少早期2型DN进展至显性DN的机会。2002年的缬沙坦减少微量蛋白尿研究（microalbuminuria reduction with valsartan，MARVAL）证实[26]，无论是否伴有高血压，缬沙坦均能有效减少2型DN的微量蛋白尿，缬沙坦应用24周使恢复到无蛋白尿的患者比例明显提高到29.9%，说明ARB对DN具有独立于降压外的肾脏保护作用。多个多中心大规模研究显示[27]，厄贝沙坦不仅能显著降低2型糖尿病高血压患者血压和微量白蛋白尿，而且能降低心血管疾病的发生危险。有研究[28]显示ACEI与ARB联用，其减少蛋白尿的作用优于二者单用。2004年DETAIL试验[29]首次直接比较了ACEI/ARB对肾脏的保护作用，对于DN患者，新型ARB替米沙坦（美卡素80mg/d，唯一不经肾脏排泄的ARB）不仅能持久、平稳地控制血压，在保护肾功能、延缓GFR下降方面，明显优于氯沙坦（50mg/d）、缬沙坦（80mg/d）和依那普利，并且能激活过氧化物酶增殖物激活受体（PPARγ），提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。还能显著降低血TC、LDL-C、TG水平[30]，改善肾脏血管内皮功能、有效减少蛋白尿[31]。2006年DROP研究首次证实[32]，缬沙坦的降低蛋白尿的作用具有剂量依赖性，更大剂量的缬沙坦（640mg/d vs 160mg/d）能更显著的降低2型DN的微量蛋白尿，有更大的肾脏保护效应。动物实验发现[33]，厄贝沙坦可部分恢复早期DN大鼠肾小管Megalin和cubilin表达，减少尿白蛋白，并有可能延缓肾小管间质纤维化的进程。缬沙坦能通过上调糖尿病大鼠肾小球基质金属蛋白酶-2（MMP-2）表达、下调金属蛋白酶-2组织抑制物（TIMP-2）表达，从而促进纤维连接蛋白和Ⅳ型胶原降解，减少其在肾小球沉积减轻肾皮质损伤，改善肾功能[34]。最近有研究显示，ARB有阻止DN足细胞肥大的作用，从而延缓DN进展[35]。因此，欧洲心脏病学会建议，2型糖尿病患者合并高血压时，如果仅靠单药即可控制血压，应首选ARB[36]。美国糖尿病学会将ARB列为2型DM合并微量蛋白尿患者的首选用药[32]。2007年金惠敏等[37]研究发现，氯沙坦（科素亚100mg/d）不仅降低2型DN的UAER，还能改善胰岛素敏感性和血糖稳态。并且，科素亚通过促进尿酸排泄而降低血尿酸，还有抑制血小板聚集的作用，从而全面降低心血管危险，这些独特作用是其他ARB不具备的[38]。吴一行等[39]应用氯沙坦联合胰激肽原酶治疗早期2型DN，发现能显著、快速、安全地减少尿白蛋白。研究显示，ARB治疗发生肾功能恶化及高血钾的危险性并不比安慰剂组高。 4.3.3β受体阻断药 以前认为，β受体阻断药可能影响血脂代谢、加重外周血管病、降低胰岛素敏感性和抑制低血糖反应，还可能增加糖尿病的发生率。然而，UKPDS研究未能发现卡托普利和阿替洛尔在减少微量蛋白尿和延缓肾功能恶化方面差异有统计学意义，可见选择性β受体阻断药还是适用于DN的。然而，由于UKPDS研究人群中DN的患病率较低，该研究是否有足够样本量来说明两类药对肾保护作用的差异尚难以定论。目前，研究表明[40]，选择性β1受体阻断药能减少血胆固醇水平，改变低密度脂蛋白颗粒的大小、电荷和密度，改善蛋白的糖基化和动脉内皮损害，从而有利于减少胆同醇在动脉壁积聚。BCAPS研究显示[41]，倍他乐克缓释片可有效降低患者颈动脉球部内膜-中层厚度，与比索洛尔平片相比，使24 h动态血压更干稳。MERIT-HF研究证实，美托洛尔能使糖尿病患者总死亡降低21%，并且长期随访研究显示，其和依那普利相比，二者对肾功能的影响没有差别。卡维地洛为第三代β受体阻滞剂，不仅阻滞β1、β2受体，同时阻滞α1受体，克服了传统