自身免疫病疫苗new重点.ppt

三、自身免疫病的致病因素及机制 诱发自身免疫异常的环境因素 自身抗原出现 1. 分子模拟（molecular mimicry） 2. 表位扩展（epitope spreading） 3. 自身抗原性质改变 4. 隐蔽抗原释放 免疫应答和免疫调节异常 个体自身免疫相关的遗传因素 自身免疫性疾病的致病相关因素 1.自身抗原的改变或与自身抗原有关引起自身免疫病的抗原 一）??? 隐蔽抗原的释放（晶状体、精子、甲状腺） 未在胚胎期与免疫系统接触?淋巴细胞克隆存在 手术、外伤或感染 输精管结扎?自身免疫性睾丸炎 眼外伤?自身免疫性交感性眼炎 二）??? 自身抗原发生改变 Ag变性 代谢改变 遗传结构改变致Ag表达改变 药物影响 a-甲基多巴：RBC膜上e抗原 抗RBCAb 自身溶血性贫血 肼苯哒嗪： 改变核成分 抗核Ab SLE样综合症 病毒感染： 整合DNA 抗自身Ab，干扰FasL表达，T、B增生 变性的IgG－抗IgG Fc抗体－自身抗体 三）???交叉抗原的作用: A型乙型溶血性链球菌 人心肌Ag 12型溶血性链球菌 肾小球基底膜 大肠杆菌O14型 结肠抗原 四）???分子模拟作用 : 病原体氨基酸序列和人的多肽序列相同 HSP60 已知自身 自身抗原 相似 有关疾病 区域 抗原 区域 程度% 1～17 髓过氧化物酶 594～610 60 肾小球肾炎 7～21 细胞色素P450 359～372 64 慢性活动性肝炎 65～75 甲状腺球蛋白 393～403 58 慢性甲状腺炎 86～100 肌凝蛋白重链 516～530 62 柯萨基心肌炎 101～123 细胞角蛋白 83～105 58 类风湿性关节炎 108～117 DNA-结合蛋白 73～82 58 SLE 468～480 乙酰胆碱受体 133～145 63 重症肌无力 HSP60与人自身抗原相似性 五）???表位扩展的现象 优势决定基 dominant determinant ,隐蔽决定基 cryptic determinant T细胞或B细胞在免疫应答的早期对个别表位的应答发展到对其它表位的应答；从单克隆或寡克隆T/B细胞被活化，扩展到多个克隆被活化。 1）T细胞表位扩展： 实验性自身免疫性脑脊髓膜炎（EAE） 髓鞘碱性蛋白 MBP或蛋白脂蛋白PLP MBP 显性表位Ac1－11；84－104为次显性表位 PLP 显性表位139－151；178－191、249－173为次显性表位 PLP 139－151?SJL/J小鼠 ?R－EAE 脾细胞 1、对PLP 139－151强烈增生 2、对PLP 178－191强烈增生：分子内扩展 MBP 84－104?SJL/J小鼠 ?R－EAE 脾细胞 对PLP 139－151强烈增生：分子间扩展 小鼠脑脊髓炎病毒?SJL/J小鼠 ?R－EAE 脾细胞 对MBP强烈增生：病毒表位?内源性自身表位 2）B细胞表位扩展： 系统性红斑性狼疮 SmB/B’八肽 ?抗八肽?抗nRNP nuclear ribonucleoprotein ?抗DNA ?SLE 干燥综合症的表位扩展 血清中有抗La和Ro自身抗体） 重组La ?抗La C片断?抗La A片断?抗La F片断 重组Ro ?抗La A片断 2、表位扩展的可能机制 专职性APC（包括抗原特异性B细胞）与非专职性APC摄取组织碎片，加工处理抗原和呈递抗原的 能力以及协同刺激分子表达增高，即刺激T细胞能力增强 专职性与非专职性APC内质体的蛋白酶发生变化，导致裂解肽链的位置发生变化，使原次显性和阴性表位变成显性或次显性表位，因而使耐受性丧失 自身反应细胞应答能力增高，易产生应答。例如TCR和粘附分子表达增加，易产生激活 在抗原持久刺激下，BCR或TCR亲和力经抗原选择后而增高 易发生免疫调节紊乱 2.免疫调节异常 一）多克隆刺激剂的旁路活化： 微生物或其产物非特异性地直接诱导B细胞产生自身抗体 二）MHCII类抗原的异常表达 ： IFN-g、IL-1、IL-2 、 MHCII↑ 三）辅助刺激因子表达异常（增高）： B7↑ 四）?? Th比例失调或功能失衡 ： Th1功能亢进－IDDM、MS Th2功能亢进－抗体介导的自身免疫病如SLE 抗凋亡现象： 1）凋亡是维持自身稳定的重要机制 2）自身反应性细胞凋亡障碍是自身免疫性疾病发病的关键因素之一 五）???Fas、FasL表达异常: 自身免疫病易感性的遗传因素 ?主要组织相容性复合体基因 ?免疫球蛋白基因 ?T细胞受体基因 ?细胞因子基因 Th1和Th2不平衡 ?凋亡基因 lpr、lprcg、gld ?Y染色体连锁自身免疫性加速基因