白血病异基因造血细胞移植后复发的预防.doc

白血病异基因造血干细胞移植后复发的预防 中华血液学杂志?2013-09-04?分享异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗白血病的最主要手段，甚至是治愈某些白血病的唯一方法。多种因素可影响allo-HSCT的疗效，其中移植后复发是影响移植后生存的最主要因素。 根据国际骨髓移植协作中心统计白血病行allo-HSCT后复发率可高达60%，除慢性髓性白血病（CML）外，一旦移植后复发，不管采用什么手段治疗，其5 年生存率仅有9%~25%。因此，近年来研究者越来越重视针对移植后复发的预防策略研究。我们就目前临床上为降低allo-HSCT后白血病复发的风险，移植前后可采取的预防措施进行综述。 一、移植前及移植过程中的处理 1.移植时机： 选择合适的移植时机对预防复发十分重要，而最佳的移植时机取决于白血病的类型、危险分层、疾病缓解状态等因素。 对于高危急性白血病（AL），多主张在诱导完全缓解（CR）并巩固治疗CR1 状态下尽快行allo-HSCT；对于低中危AL，是在CR1后持续巩固化疗还是进行allo-HSCT 仍存在争议。最新一项来源欧美多个研究中心数据的Meta 分析显示高危急性非淋巴细胞白血病（ANLL）CR1时行清髓性allo-HSCT能使复发率降低50%，长期生存率提高12%，而对于低中危ANLL，因移植相关毒性不能使患者受益，可待CR1后复发时再考虑行allo-HSCT。 对于标危急性淋巴细胞白血病（ALL），研究认为可在CR2时选择移植，也有研究者认为应该尽早行allo-HSCT，即使巩固化疗后监测微小残留病（MRD）仍处于高水平，此时选择HLA全相合allo-HSCT，其生存率仍明显优于CR2时移植和强化化疗包括自体造血干细胞移植者。 对于原发性耐药患者，国内外研究表明早期移植疗效优于晚期移植。我们曾报道对行2~3 个疗程化疗仍未获CR的患者进行allo-HSCT，其5 年生存率可达（44.6±8.1）%。 对于CR1后复发的患者，一些回顾性研究资料表明继续化疗获CR2时移植和直接移植者长期生存差异并无统计学意义，通常在CR1复发后1 个疗程化疗仍无效予以allo-HSCT。 对于CML患者，按照NCCN指南，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是CML慢性期患者的首选治疗，只有在TKI 治疗无效或不能耐受情况下，才主张对慢性期患者进行allo-HSCT。因受经济条件限制，基于中国国情，国内专家共识认为CML慢性期仍作为allo-HSCT的指征。对于CML加速器和急变期患者，使用TKI获CR后进行移植疗效优于未获得CR的患者。 2. 预处理方案： allo-HSCT对白血病的疗效依赖于预处理的强度和移植物抗白血病（GVL）效应。预处理强度在一定范围内对白血病细胞的杀伤作用呈剂量依赖性，但同时其毒性亦呈剂量依赖性。另外，不同疾病在移植后的GVL效应存在较大的差异，如CML移植后GVL效应较强，ALL 移植后GVL 效应相对较弱，同时GVL 效应与移植后MRD水平相关，移植后高MRD状态下效应细胞不足以清除残留白血病。 因此，如何使预处理毒性与GVL效应达到有效的平衡是选择合理的预处理方案的关键。来源于大样本的前瞻性与回顾性资料显示对于无合并症和年龄50 岁的患者，选择清髓性预处理方案对降低移植后复发率优于非清髓性预处理方案，对于存在严重合并症和年龄≥50 岁的患者，经非清髓性预处理方案移植后复发率增加，但其移植相关毒性低于清髓性预处理方案，两者总体生存率差异并无统计学意义。对于移植前未缓解的患者，近年一些研究资料和我们的结果表明，更强的清髓性方案有利于降低移植后复发率和提高总生存率。 3. MRD水平： 目前临床上主要使用多参数流式细胞术检测白血病相关异常免疫表型或实时定量PCR方法检测白血病相关基因（如WT-1、NPM1、FLT3、BCR-ABL等）作为检测MRD的主要手段。研究表明移植前化疗期间MRD处于较高水平者（≥0.1%）较MRD处于低水平或阴性者复发率显著升高，对前者可予以强化化疗以达到降低移植前MRD水平和减少复发的目的，但也有研究表明对遗传学高危的部分白血病患者即使经化疗后MRD转为阴性，其移植后复发率仍高于低中危白血病，针对这部分患者移植后采用一些预防复发的措施，对降低复发十分重要。移植时和移植后定期监测MRD有助于预测复发概率。 Walter等对99例接受allo-HSCT的ANLL-CR1患者进行分析，移植时MRD阳性组患者移植后2 年复发率显著高于MRD阴性组患者（64.9% 对17.6，P0.001）。Yan等对814 例患者大样本前瞻性研究显示根据移植后MRD水平早期进行干预治疗，如IL-2 或供者淋巴细胞输注（DLI）有助于降低移植后复发率，改善移植患者长期生存。 二、移植后处理 1. 移植物抗