相同成分不同品质解析.ppt

* 影响氯吡格雷作用有很多因素：理化因素中 * 氯吡格雷有两种晶体结构，波立维属于晶型II，斜方晶型；国产仿制品属晶型I，单斜晶型 * 晶型II是由晶型I转化而生成，比晶型I多了一道生产工序，品质更优 * 鲁汶大学药理学教授E. Adams领导的研究小组检测了市场上现有的18种声称含硫酸氢氯吡格雷的仿制药，包含三个不同批次的波立维，测定了这些药品的品质 * * 样品的有效成分含量测定，是指测定样品中活性药物成分的含量占标示含量的百分比。用液相色谱检测检测，公认的允许范围是标准品含量的100％?5％，如果低于这个范围，则认为产品有效成分含量不达标。如果有效成分含量低于标准品的86％，则认为此产品有效成分含量过低，属不合格产品。 检测结果发现：每片Talcom中有效活性成风含量为94.5％，低于公认的标准范围。即：每片Talcom的氯吡格雷含量仅为25mg x 94.5% 23.6mg * * 氯吡格雷本身是左选化合物，R（右）－旋光异构体是氯吡格雷中所含的最主要杂质成分，人体不能耐受。由于右旋光异构体本身非活性化合物，所以这种杂质可能是引起出血以外其他副作用的主要因素，如胃肠道副作用、皮疹等。这张检测结果可以看出：Talcom的右旋异构体杂质含量远高于波立维4－5倍 * 按照不同 * * 影响氯吡格雷作用有很多因素：理化因素中 * * 国内小规模临床研究已经证明国产波立维的副作用大大超过波立维。并且，仿制品一直未能证明他的疗效和安全性。 * 影响氯吡格雷作用有很多因素：理化因素中 * CYP3A4 metabolic pathways are the mostly involved in the formation of mainly active metabolites of Clopidogrel. 在氯吡格雷代谢转化生成活性药物的过程中，细胞色素P450 3A4起主要作用，除此之外CYP2C19也起一定的作用 * 中国1/5是慢代谢，国外2－3％。所以中国人比白种人代谢低，所需剂量低 2012年在《脑血管病》发表的COMPASS研究，比较了在缺血性卒中患者中75mg/d与50mg/d治疗1年的安全性和有效性。实验所用的氯吡格雷都是我们公司的产品，日本也是唯一有50mg剂量的波立维的国家。 * * 那么我们先了解一下研究的背景和目的：在日本氯吡格雷用于成年人缺血性卒中二级预防的标准剂量为75mg/d；对于高出血风险患者，如75岁以上、体重 50kg ，也可考虑使用氯吡格雷50mg/d 。COMPASS是在日本开展的上市后研究，主要目的是在年龄 75岁、体重 50kg 的患者中，比较氯吡格雷75mg/d 与50mg/d 用于非心源性缺血性卒中二级预防的安全性和疗效。 * * COMPASS研究为多中心、随机、双盲Ⅳ期临床研究。入选了1110例年龄 75岁、体重 50kg 的缺血性卒中，其主要终点是出血事件的发生率。COMPASS研究的给药方案是分为75mg组和50mg组，75mg组每天给予氯吡格雷75mg+50mg安慰剂治疗52周，50mg组每天给予氯吡格雷50mg+75mg安慰剂治疗52周. * * 我们来看一下安全性终点的结果：75mg组的出血事件累计高于50mg组。但是我们比较一下不同出血类型的数据可以看到：75mg的重度出血风险和中度出血风险、胃肠道出血风险和颅内出血风险与50mg都是相当的，唯一有所增加的只有轻度出血风险。这个数据表明，75mg与50mg的剂量的安全性实际上是相当的，并不会出现老师们所担心的75mg的剂量导致大的临床出血事件的增加，您可以安全放心的使用波立维75mg。 * * 那么我们来看一下疗效终点的数据，比较血管事件发生率，红色的线代表的是75mg的氯吡格雷，我们可以看到75mg的血管事件发生率的发生趋势是明显低于50mg的，而且在给药第四天75mg组就开始表现出血管事件发生率更低的趋势了。事实证明，75mg氯吡格雷出血风险与50mg相当，而且疗效显著优于50mg的剂量。 * * 我想到这里，老师们可能还有疑问，虽然COMPASS研究证实波立维75mg大出血风险不高于50mg，但是为什么您会见过或者听到过一些75mg出血的例子呢？首先，您遇到的或者听说过的也许是牙龈出血这一类的轻度出血；其次，我建议您下次再遇到这样的病人，可以深入了解一下病人是用的进口的波立维还是国产的氯吡格雷，因为进口的波立维与国产仿制品在出血等副反应的发生率上是存在显著差异的。 * * 我们是不同的氯吡格雷药理学 影响氯吡格雷作用的因素 理化因素 晶型、稳定性－有效期 杂质含量分析 药剂学因素 体外累积溶出度 体内生物利用度 给药剂量：50mg vs. 75mg CYP遗传多态性的影响 影响氯吡格雷作用的因素