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利用串联反应合成吡咯并香豆素 学 生: 导 师: 专 业: 重庆大学毕业论文 论文框架 研究背景 实验过程 结论与收获 1 2 3 4 研究背景 香豆素简介 作为一种广普的结构骨架，香豆素是最常见的杂环结构之一，广泛存在于多种具有显著生物活性的天然产物和药物分子之中。研究发现香豆素类化合物有抗HIV活性、抗肿瘤活性、光敏作用、抗菌作用、抗氧化作用等活性。如下图就是两种常见的香豆素化合物。 新生霉素 蟛蜞菊内脂 我们的策略 总之，香豆素类化合物具有品种多、来源广、相对分子量小合成较简单、生物利用度高等优点，因此近年来已成为国内外许多药学工作者的研究重点。 但由于传统方法合成香豆素要使用大量的酸做为催化剂，存在污染严重，难以重复利用，反应步骤复杂，反应时间长，产物收率低等缺点。所以合成香豆素的新方法也逐渐成为研究的重点，如何利用易得的起始原料，利用一个简单、安全、环境允许、充分利用能源、快速、高产率的方式来制备，对于有机合成工作者来说面临巨大挑战。而在众多的合成策略中，串联反应以其独特的优越性脱颖而出，成为一个快速发展的领域。本论文是采用的串联反应合成香豆素。 串联反应 串联反应的定义是：在有机反应中，初始产物的结构特性使之在该反应条件下有利于进一步的转化。当然，在第一个反应完成之前，第二个反应是不可能发生的。 串联反应的优点 串联反应减少了溶剂、洗脱剂的用量和副产物的产生，有利于环保； 串联反应的中间体不需要分离，直接用于原位反应，从而简化了操作步骤。对于敏感的、不稳定的中间体，这一优势尤为突出。 串联反应对于解决有机合成中的结构和效率问题具有强有力的优越性，突出表现在：串联反应经常可以得到独特的化学结构，大多具有很高的选择性 总之，串联反应一种非常具有前景的有机合成方法。反应中的多步反应可以从相对简单易得的原料出发，不经中间体的分离，直接获得结构复杂的分子。这样的反应显然经济上和环境友好上较为有利。 立题方案 我们设想通过3-溴4-炔基香豆素和炔在金属催化下，偶联-环化串联反应制备吡咯并香豆素衍生物，可以分为以下三步： ? 以4-羟基香豆素为原料，通过经卤化、酯化和偶联反 应制得3-溴-4-炔基香豆素； 以3-溴-4-炔基香豆素与炔烃为原料，进行偶联反应， 并筛选出最佳的偶联反应条件； 对偶联产物还原及环化生成香豆素并吡咯衍生物，并进行底物的拓展开发。 实验部分 原料的合成 A. 合成3-溴-4-三氟甲磺酸酯香豆素 (10mmol) (2.67g，Y=72%) B. 合成3-溴-4-苯乙炔基香豆素 (372 mg) (1.2 mmol) Y=79% 偶联反应的条件筛选 在氮气氛下，将3-溴-4-苯乙炔基香豆素，胺，碱,配体 和钯加入有甲苯的干燥反应管中，让其发生偶联反应，下面是其反应方程式。 反应条件的筛选 最后，在以Pd2(dba)3做为催化剂，Xantphos做为配体，碱环境为K2CO3，反应温度为110 ℃的条件下将3-溴-4-苯乙炔基香豆素进行偶联反应，待试管冷却后加入10.0 mL乙酸乙酯，终于得到了预期产物，更可贵的是收率竟然达到了98%。 Entry [Pd] Ligand Base Yield (%) 1 Pd(OAc)2 X-Phos Cs2CO3 47 2 Pd(OAc)2 JohnPhos K2CO3 trace 3 Pd(OAc)2 (R)-BINAP K2CO3 trace 4 Pd(OAc)2 CyJohnPhos K2CO3 trace 5 Pd(OAc)2 JohnPhos KOtBu trace 6 Pd(OAc)2 CyJohnPhos KOtBu trace 7 Pd2(dba)3 Xantphos K2CO3 98 香豆素衍生物的合成 将3-氨基-4-苯乙炔基香豆素还原及环化生成香豆素并吡咯衍生物 产物的检测图