无菌工艺验证--培养基灌封试验解析.ppt

无菌工艺验证－ 培养基灌封试验 主讲人：　崔强 2008年3月 E-mail: cui.qiang@ 为什么需要 进行培养基灌封试验 ？ 来自生产工艺的要求…… 对产品进行最终灭菌，是降低微生物污染风险的常用办法。但有大量药品不适用于最终灭菌而只能采用无菌生产工艺方法。 无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点。 减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施 最终灭菌工艺与无菌生产工艺的差异 最终灭菌工艺 在高洁净净环境下进行灌装和密封 通常，产品、容器和密封件的微生物污染水平很低 在密封容器中进行最终灭菌 无菌生产工艺 产品、容器和密封件分别进行灭菌，然后进行灌封 在极高洁净环境下进行灌装和密封 产品在最终容器中不再做进一步的灭菌处理 对各个组成部分的灭菌工艺需要进行严格验证和监控 在灌封前和灌封过程中的操作会带来污染风险 来自FDA和USP的要求 FDA CGMP 无菌工艺药品指南（2004年版） An aseptic processing operation should be validated using a microbiological growth medium in place of the product.? This process simulation, also known as a media fill. USP 31 1116 洁净室和其它控制环境的微生物学评价 To assure that minimal bioburden is achieved, additional information on the evaluation of the microbiological status of the controlled environment can be obtained by the use of media fills. An acceptable media fill shows that a successful simulated product run can be conducted on the manufacturing line at that point in time. 来自EU GMP和国内的要求 EU GMP 附件1 无菌药品的生产（2008年2月新版） Validation of aseptic processing should include a process simulation test using a nutrient medium (media fill). 中国药品生产质量管理规范　附录（1998年修订） SFDA 化学药品注射剂基本技术要求（试行） … 培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证,是判断无菌保证水平的关键手段… …采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL不大于10-3… 无菌工艺产品的无菌保证 作业环节与风险 培养基灌封实验的 常规要求 定义与目的 使用培养基模拟药品进行无菌灌封，对无菌工艺进行验证。又称为“工艺模拟试验”. 工艺模拟试验的通常流程 将培养基暴露于设备、容器胶塞密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。 培养基灌封试验的时机　　　　　　　 　　　　　　　　– 初始验证与再验证 初始验证 需要重复多次，以确保结果的一致性和有效性。 培养基灌封试验的时机　　　　　　　 　　– 增补性培养基灌封试验 变更及其评估 对产品或生产线的每一种变更，均应根据书面的变更控制系统进行评估 。 如果通过评估认为此项变更会影响到无菌生产工艺产品的无菌保证水平，则需要进行增补性培养基灌封实验。 比如，设施或设备的变化、生产线配置的变动、人员重要变动、环境监控结果异常、容器-胶塞系统变更、停车时间延长、无菌检查结果阳性等。 实验用培养基和培养温度的选择 选择时的注意事项 适应广谱微生物生长，包括细菌和真菌 较好的澄明度，较小的粘度 易于除菌过滤 常用培养基：3％大豆胰蛋白肉汤（TSB） 厌氧培养基仅在特殊情况下使用 培养温度 FDA - 20-35℃，目标值±2.5℃，不少于14天；如选择两个温度，则每一温度下至少培养7天，从低温开始。 PIC - 20-25℃下至少14天，或，先20-25℃下7天， 然后30-35℃下7天。 灌装体积与数量 灌装体积 每只容器的灌装体积不少于总容积的1/3 同样，灌装体积也不宜过大 既要考虑到瓶倒转或旋转时，培养基能充分接触到容器和密封件的内表面，又要保证容器内有足够的氧气支持微生物生长。 灌封数量 综合考虑统计学要求和