抗肿瘤血管生成精要.ppt

IA是通过间质柱状结构插入已有血管的内腔，导致原有血管腔的分割和新生血管的形成 成血管细胞募集：是肿瘤组织分泌的促血管生成因子动员骨髓中的循环内皮前体细胞（circulating endothelial precursors, CEP），并且引导他们到达肿瘤局部直接参与肿瘤血管的形成。CEP的动员与募集主要通过VEGF- A和Ang- 1动力学刺激信号系统完成。 血管选定（vessel cooption，VC）发生在大脑和肺等富含血管组织的肿瘤，可以通过血管选定的方式形成血管。 肿瘤细胞能够嵌入肿瘤的血管壁，以便活化的自然杀伤细胞穿透并进入肿瘤组织内部。最近，Chang等详细地描述了这种现象，并称之为镶嵌体血管（mosaic blood vessels，MBV） 血管生成因子的产生过多使之与抑制因子失衡，导致内皮细胞激活，产生血管生成表型； ②血管部位细胞外基质改变、基底膜降解，内皮细胞芽生、增殖和迁移； ③新生内皮细胞索形成管状毛细血管襻及管腔； ④新生血管管腔的贯通。 bBFGF碱性成纤维细胞生长因子 胎盘生长因子 由肿瘤细胞和巨噬细胞产生，作用于血管内皮细胞。肿瘤细胞产生的VEGF作用于内皮细胞促进血管生成，也能促进肿瘤细胞自身的生长。缺氧可以使血管内皮细胞上的VEGF受体表达量增多。 增加血管通透性; 特异性促进内皮细胞分裂增殖; 促进内皮细胞表达PA（纤溶酶原激活物）、PAI、间质胶原酶及凝血酶 ---导致血浆纤维蛋白外渗，纤维素在肿瘤间质中沉积，成为新生血管的支持物，从而诱发新生血管形成并在肿瘤的生长中起重要作用。 肿瘤血管生成与抗肿瘤治疗 Contents 肿瘤血管生成的机制 肿瘤血管生成的相关因子 抗血管生成的肿瘤治疗方案 肿瘤血管生成机制 肿瘤血管依赖性理论的提出 肿瘤血管形成过程及生成方式 肿瘤血管生成中的主要信号通路 肿瘤微环境与肿瘤血管新生 1787 1800 1971 肿瘤血管依赖性理论的提出 最初描述血管生成by Dr John Hunter 一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1 里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的 肿瘤血管生成的方式 出芽式血管生成（sprouting angiogenesis, SA） SA是指内皮细胞，通过出芽的方式形成新的肿瘤性毛细血管。 肿瘤新生血管的特点 结构紊乱、内皮不完整、血管扭曲、盲端和动静脉吻合。 通透性高，缺乏引流多余液体的淋巴网络，造成间质高压，该高压是抗癌药物通过的障碍，但有利于肿瘤细胞的扩散和转移。 血管生成的信号传导系统 肿瘤及成纤维细胞 合成并分泌VEGF/或bFGF 与血管内皮细胞表面的相应受体结合 基因活化 分泌基质金属蛋白酶 降解血管基底膜，形成肿瘤新生血管 肿瘤血管生成中主要要信号通路 VEGF-VEGFR信号传导系统 VEGF能迅速刺激酪氨酸磷酸化并通过激活RAS—RAF—MEK—ERK和P13激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。 VEGFRl还可以激活肿瘤的进展和转移。 VEGFR2可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性，并在诱导血管生成等一系列活动中起首要作用。 VEGFR3为是原发或继发恶性肿瘤淋巴内皮细胞的特异性标记物。 肿瘤血管生成中主要要信号通路 Dll4-Notch信号传导系统 Notch信号系统能增强血管稳定性，并通过降低大动脉内皮细胞对局部血管生长因子 如VEGF 的应答增加大动脉内径。 在胚胎发育中Dll4一Notch系统的缺失可导致胚胎的死亡。 血管内皮细胞的Notchl受体与Dll4配体结合后，发生级联放大反应，抑制细胞活化，防止过多的端细胞形成血管突起。 Ang-Tie-2信号传导系统 Tie-2是Ang-1的唯一受体，Ang-l结合Tie-2后可引起酪氨酸磷酸化，然后通过一系列信号传导途径增强内皮细胞存活率、细胞间的稳定性以及毛细血管的形成，抑制毛细血管通透性。 当环境中VEGF浓度升高时，Ang一2促进新生血管萌芽；当环境中VEGF浓度降低时，Ang一2使血管退化。 Ang-2和Tie-1可下调Ang-1介导的Tie-2信号传导，Ang的作用还进一步被VEGF-A和整合素调整。 肿瘤微环境就是指在肿瘤在生长过程中，由肿瘤细胞，内皮细胞，细胞外基质，免疫细胞，成纤维细胞相互作用形成的肿瘤细胞生长的特殊环境。 血管内皮细胞 在微环境中基因表达被修饰向有利于血管生成方向发展 细胞外间质 细胞外间质成份促进血管内皮细胞存活，增殖或小血管形成 间质降解释放一系列促血管生成因子，目前发现的最有效的是VEGF 间质相关蛋白酶，如MMP9可通过释放VEGF促进血管生