肠道菌群糖尿病及肥胖防治新靶点.pptx

肠道菌群糖尿病及肥胖防治新靶点目 录肠道菌群认知概况及其个体差异性肠道菌群与糖尿病、肥胖的相关性及可能机制以肠道菌群为靶标的治疗策略肠道菌群——知之甚少的“新器官”人类肠道中寄居着约1014左右微生物，种类1000种，人体中微生物总重量达2Kg人体中微生物有1/3具有普遍性，而2/3具有特异性。基因数量为人类自身100-150倍，是控糖人体健康的第二基因组Ley RE et al. Cell,2006.124:837-848．技术让我们更全面准确的了解肠道菌群传统方法采用特定的培养皿来培养微生物群落，但只限于少部分可培养的菌种（20-50%）且分辨率较差基于16S rRNA表征的非培养技术，可帮助我们获得微生物的信息，包括不可培养的菌种全基因组鸟枪法测序技术，可为我们提供微生物群落功能及代谢的信息Karlsson F, et al.Diabetes.2013Oct;62(10):3341-9肠道菌群的组成厚壁菌门(Firmicutes)拟杆菌门(Bacteroidetes?)放线菌门(Actinobacteria)变形菌门(Proteobacteria)Eckburg PB, et al.Science.?2005?Jun 10;308(5728):1635-8.肠道菌群的组成厚壁菌门（Firmicutes）低G+C含量的革兰氏阳性厌氧菌肠道菌群中占比最高，超过60%多数产丁酸盐（多糖代谢终产物）其中乳杆菌属可维持肠道酸性内环境，为典型益生菌放线菌门（Actinobacteria）高G+C含量的革兰氏阳性严格厌氧菌肠道菌群中占比约10%其中双歧杆菌属能够酸化肠道内环境，保护肠屏障，为典型益生菌拟杆菌门（Bacteroidetes?）革兰氏阴性严格厌氧菌肠道菌群中占比约10%-48%参与多糖代谢、胆汁酸和类固醇代谢其中多形拟杆菌、卵形拟杆菌可降解人体不能降解的多糖，向宿主提供其中10-15%的能量变形菌门（Proteobacteria）兼性厌氧菌生理情况下肠道菌群中占比＜1%多数变形菌均属于致病菌，如常见的大肠杆菌、沙门氏菌、霍乱弧菌、幽门螺杆菌等肠道菌群对人体的作用消化，代谢，提取营养预防病原体定植免疫调节合成有益物质、维生素调节生物活性脂肪酸组织合成，调节肠源性肽分泌Burcelin R, et al.Acta Diabetol.Dec 2011; 48(4): 257–273. 肠道菌群组成的地理差异厚壁菌拟杆菌上海研究者分析了世界范围内1000余位受试者的肠道菌群，结果显示，北部高纬度地区居民肠道中与肥胖相关的菌群比例更高厚壁菌门比例与纬度正相关拟杆菌门比例与纬度负相关Suzuki TA, et al. Biol Lett.2014 Feb 12;10(2)?肠道菌群的影响因素饮食基因与肥胖小鼠和人类肠道菌群差异很大，但最主要的两种菌群是：硬壁菌门Firmicutes：胖菌拟杆菌门Bacteroidetes：瘦菌影响肠道菌群数量与种类的因素？Ley RE, et al.Proc Natl Acad Sci U S A.2005 Aug 2;102(31):11070-5.?肠道菌群主要被饮食结构所改变研究为探讨宿主基因和饮食对肠道菌群的影响，对野生型和Apoa-I敲除小鼠均分别进行高脂饮食饲养或正常饮食饲养25周主成分分析结果表明，饮食结构的改变可以解释肠道菌群的结构总变异的57％，而遗传学变异占不超过12％Zhang C, et al. ISME J.?2010 Feb;4(2):232-41.西方饮食致小鼠肠道厚壁菌增加拟杆菌减少本研究中，为无菌C57BL/6J小鼠进行新鲜或冷冻成人粪便微生物群落移植，并分别给予低脂高植物多糖饮食或高脂高糖的西方饮食，人化小鼠的体重增加且肠道菌群发生改变Turnbaugh PJ,et al.Sci Transl Med. 2009 Nov 11; 1(6):6ra14.基因突变肥胖小鼠的肠道菌群与野生型不同此研究中，给予瘦素基因突变肥胖ob/ob小鼠及瘦的ob/+小鼠和+/+小鼠相同的正常饮食该研究首次发现，瘦素基因突变的肥胖ob/ob小鼠肠道菌群中厚壁菌门比例上升而拟杆菌门比例下降* P0.05Ley RE, et al.Proc Natl Acad Sci U S A.2005 Aug 2;102(31):11070-5.?基因突变可使小鼠肠道菌群发生改变此研究中，给予瘦素受体基因突变肥胖db/db小鼠及瘦鼠相同的正常饮食该研究结果示，与瘦鼠相比，db/db小鼠肠道菌群中拟杆菌门比例下降，而厚壁菌门、变形菌门及纤维杆菌门比例上升L. Geurts, et al.Frontiers in Microbiology.2011 Jul 13;2:149.目