内皮型一氧化氮合酶G894T基因多态性与冠心病的关系.docVIP

内皮型一氧化氮合酶G894T基因多态性与冠心病的关系摘要：冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）是心血管系统常见疾病。有研究发现内皮型一氧化氮合酶可能参与CHD的发生发展。目前国内外研究的热点多集中于基因G894T、T786C与27bpVNTR，而又以G894T最为重视。故本文就近些年内皮型一氧化氮合酶G894T基因多态性与CHD的关系的研究进展进行归纳总结，为CHD的基因研究及治疗提供新的理论依据。关键词：冠状动脉粥样硬化性心脏病；一氧化氮合酶；G894T基因冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）作为心血管系统的常见病正逐步成为重要的危险因素参与心脑血管事件的发生。目前研究表明内皮细胞受损导致内源性一氧化氮（NO）合成减少或过量与冠状动脉粥样硬化等心血管疾病的发生有显著关系，因而内皮型一氧化氮合酶（eNOS）作为心肌梗死的候选基因受到世界各国学者的广泛关注。故本文对内皮型一氧化氮合酶G894T基因多态性影响CHD的相关性最新研究进展作一综述。1内皮型一氧化氮合酶（eNOS）与G894T基因一氧化氮合成酶（NOS）按其细胞和组织来源可分为三种亚型：即存在于内皮细胞中的eNOS，神经细胞中的nNOS，以及存在于血小板、巨噬细胞、胶质细胞中的可诱导型iNOS。人类编码eNOS基因位于第7染色体上（7q35-36），长21 kb，由26个外显子和25个内含子构成，编码含有4052个核苷酸的mRNA，翻译生成1203个氨基酸蛋白产物。而生物体内的eNOS的蛋白质结构中，298位谷氨酸位于一个a-螺旋的中央，编码eNOS基因第7外显子核苷酸894位碱基G变异成T，使第298位密码子序列由GAG变为GAT，故导致其基因的多态性的是密码子298处谷氨酸（Glu）被天冬氨酸（Asp）替代（Glu298Asp变异），这则改变螺旋走向折叠，致使eNOS蛋白构型变为紧密圈形[1]。尽管298位Glu-Asp变异突变位点不在酶的功能序列，但突变时三维结构发生了改变，由此可能影响所编码的eNOS活性，进而影响NO的合成，最终导致疾病的发生。体内的eNOS受遗传和环境因素调节，很多心血管疾病的发生发展过程都与其基因的表达发生改变，打破了NOS/NO系统的平衡有关。目前有学者通过研究发现了eNOS的分子调节机制，并且可以通过调控eNOS基因表达水平和蛋白水平而改变其下游信号，进而调节心血管的功能[2]，为心血管疾病治疗提供的新的方法和途径。2 G894T基因与冠心病冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）的发病过程与环境，多基因协同，基因和环境之间的相互作用相关，是遗传和环境因素共同作用的具有遗传易感性的复杂疾病。eNOS基因第7外显子中的G894T突变近年来被越来越多的学者证实和CHD的发病有相关性，可能与eNOS催化生成的内皮依赖性NO参与冠脉血流的调节、抗血小板的聚集、LDL-C的氧化修饰、抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移和清除超氧自由基、白细胞的趋化激活等功能的改变或降低有关。但是随着研究的深入，却发现即使是对同一地区和民族的群体所作研究的报道结果亦不一致。2002年Veldman等[3]发现生物体携带等位基因T患者的基础NO生成减少，考虑基础NO生成的减少与G894T基因多态性相关，这可能促使动脉粥样硬化的发生发展，最终导致了CHD的发生。Colombo等[4]对意大利人进行了抽样研究，结果显示在抽样的意大利人群中G894T多态性与CHD的发生发展、病变范围和严重程度均相关。在我国王红雷等[5]对洛阳地区患者的研究表明eNOS基因894位点G→T突变与洛阳地区汉族人群CHD的发生相关联，但与其严重程度间无关联，且CHD组eNOS基因型分布在单支与多支病变组间亦未发现明显差异。黄德珍等[6]人的研究也表明eNOS894位点G→T突变与东乡族人群CHD的发生相关联，但与其严重程度间无关联。江雪萍等[7]、冯秀丽等[8]、于薇[9]、陈春丽等[10]通过抽样研究后亦均认为G894T多态性与中国人群CHD的发生有相关性。且李晓明等[11]认为吸烟是冠状动脉病变的独立危险因素，eNOS基因G894T多态性、高血脂、吸烟共同参与冠状动脉病变的发生。魏丹宏等[12]、夏辉等[13]发现eNOS基因G894T突变可能是中国人CHD遗传易感性的基因标志之一。而夏辉等[13]同时还得出eNOS基因G894T突变合并低镁血症可能可影响冠心病患者血管病变支数。因CHD是多基因协同，多病因共同影响的复杂疾病，而受样本量不足，生活饮食习惯不同及eNOS基因G894T的多态性可能存在种族的差异等因素的影响，所以研究结果有所差异，Vasilakou等[14]对希腊人群进行研究分析发现该多态性的基因频率在病例组和对照组的组间差异无统计学意义。而Rossi等[15]对抽样的意大利人研究也证明eNOS