子宫与阴道内给药新剂型.docVIP

第十二章 子宫与阴道内给药新剂型 子宫内给药系统 一、概述 宫内节育器(Intrautering Device，简称IUD)是一种安全、有效、简便的避孕工具，一次放置，能长期避孕，取出后可很快恢复生育能力，深受广大育龄妇女的欢迎。使用非常广泛。我国人口众多，采用IUD避孕数约占需要节育妇女数的一半，根据1991年统计，以IUD作为避孕措施的妇女已达7500万人，占世界应用人口的89％，对控制我国人口增长起了重要作用。 IUD的发展，可追溯至几千年前古埃及时代。当时人们为了防止骆驼在沙漠长途旅行时受孕，用小石块放进骆驼子官腔内达到避孕。IUD作为人类避孕工具，最早于1886年Lancet报道了纠正后倾子宫使用的有杆子宫托具有避孕作用。1909年波兰Richard等用蚕肠线放人人体子宫腔达到避孕。1928年德国Grafenberg用蚕肠线在中间打结、做成六角形的IUD。由于此IUD过于柔软，于是又用几股蚕肠线制成直径20mm的蚕肠线环，这是世界上第一个环状IUD。1930年英国Sunkol制成橡胶与弹性金属避孕叉。1950年日本Konda和Ishihama成功地使用尼龙及聚乙烯制造的IUD，引起世界人口委员会的重视。我国自1959年起推广不锈钢圆环。Lippes于1962年用聚氯乙烯及硫酸钡制备了蛇型IUD，除中国外，在世界各地应用非常广泛。我国于1963年由广东设计，用高压聚乙烯和硫酸钡制成节育花IUD，上端有三叶，富有弹性，可按官腔形状或重叠或散开，下端合成柄，有尼龙尾丝2根，其形状类似官腔的三角形。 1967年美国Zipper和Tanum设计研制了T形聚乙烯IUD。它最能适应宫腔形状和大小，能减少肌肉扩张和内膜的受压，从而减少了如疼痛、出血和排出等副作用。然而由于其表面积较小，故其妊娠率高达18％。尽管如此，T形IUD是第一代IUD——惰性IUD发展到最成熟的阶段，在世界各地广泛使用。 随着医学科学的不断发展，IUD无论在构形、材料方面还是提高避孕率、降低不良反应方面都随第二代生物活性IUD的推出而不断有所进步。1968年Tanum和Zipper将铜丝绕在T形骨架的纵臂上，铜丝表面积为30mm2，临床应用1年，其妊娠率降至5％。这一结果极大地鼓舞了研究人员。这说明铜的表面积与避孕效果存在肯定的关系。后来制成不同表面积的带铜IUD。 二、含药IUD 第二代生物活性IUD除了释放铜的IUD以外，最常用的便是释放孕激素的IUD。 正常发育的分泌期子宫内膜有赖于雌激素、孕激素的作用，任何—种激素过多或不足。都可以导致内膜的发育异常。宫腔内只要有极少量的孕激素，就可直接对子宫内膜起局部作用，使子宫内膜腺体萎缩，间质发生蜕膜反应。子宫液中的孕激素，可以影响胚泡的代谢，这些内膜的变化都不利于胚泡的着床和营养环境。另外还可产生生化物质的变化。 但目前一般认为．IUD的作用是局部的，不影响下丘脑及垂体。释放甾体激素的IUD就是依据这一理论设计的。 甾体激素中以孕激素应用最多。其他还有释放止血药的IUD。 种类与结构 （1）含孕酮IUD 美国A1sa公司推出于1976年被FDA批准的孕酮植入器，子宫孕酮系统(UPS)或孕酮植入子宫治疗系统(UTS)。该给药系统为T形。采用EVA材料制成，其横臂为支架，纵臂内灌装药物和载体的混合物。其优点有：a.孕酮是一种内源性激素，在人体发生反应的有效剂量大，故非常安全。b.在靶组织子宫内只需极低浓度就可显示其避孕功效，且可被子宫等许多组织（包括内膜细胞）迅速分解而失活，故可避免全身作用；c.由于不影响人体下丘脑—垂件卵巢性轴，故不影响受试妇女的排卵和正常的月经周期；d.如将IUD取出能很快恢复生育能力，具有生育可逆的特点。我国有人设计研制了钥匙型IUDL，每天释放孕酮50μg，使用期1年。 （2）含左炔诺孕酮(LNG-IUD) 虽然已经证实使用孕酮IUD后妇女经血量能减少，避孕率较高，但是由于受其载药量的限制，有效期较短。为此研究用孕激素中生物活性更强，且更加长效的LNG来代替孕酮。世界卫生组织组织研制了含10mgLNG—IUD，日释放量为2μg。世界人口委员会组织研制了两种IUD：一种含43mg LNG，日释放量为20μg；另—种含56mgLNG，日释放量为30μg。我国研制了日释放量2μg、4μg、10μgLNG的钥匙形IUD。此外还有菱形IUD和改进形Tova T等均释放LNG。国内外的临床研究表明此类IUD的避孕效果和副作用与释药速率有关，释放速率低者(如日释放2μg和4μg LNG)宫外孕发生率较高，而释放速率高者(对中国妇女来说，如日释放15Pg及以上者)，闭经率又较高，为此有研究表明，日释放10μg LNG比较适合中国妇女使用。 （3）含止血药的IUD 月经增多、经间点