HIV补体调理的抗病毒作用及自身免疫.docVIP

HIV补体调理的抗病毒作用及自身免疫 补体调理的抗病毒作用 如前所述，补体在天然和获得性免疫反应中都发挥着重要的作用。一些研究表明某些具有中和或非中和作用的抗体可以与补体结合裂解HIV病毒。在加入高水平的补体后中和抗体的抗病毒滴度可以增加到原来的1O倍。最近的一些研究已检测到这种IgG介导的抗急性感染早期同源或异源HIV分离株的抗病毒活性。这种反应应该与观察到的ADE不同，因为只需少量的补体就能介导这种反应。 自身免疫 A．概述 HIV破坏免疫系统的平衡，因此该病毒感染也能引起自身免疫疾病(如瑞特综合征、牛皮癣性关节炎、系统性红斑狼疮、Siogren综合征、脉管炎及多肌炎)。脉管炎与HIV感染中形成的免疫复合物有关，但免疫复合物性肾小球性肾炎并不常见。而且，CD8+T细胞进人唾液腺产生弥散渗透性淋巴细胞增多可能反映了一种自身免疫反应。艾滋病人的早期可检测到通常与临床病变有关的血小板抗体、T细胞抗体及外周神经抗体。随后在HIV感染者体内发现针对大量正常细胞蛋白的自身抗体，包括促红细胞生成素的自身抗体。它们在疾病中的作用已得以考虑(如贫血)，但只在少数病例中。引起自身免疫的原因还不清楚，但可能反映了T细胞失调、B细胞活化、HIV病毒粒子表面细胞膜蛋白的表达、分子模拟或抗独特型抗体。这些细胞产物对病毒中和及疫苗研发的潜在影响分别在第Ⅱ部分和15章中论及，接下来将讨论其中一些参与自身免疫反应的过程。 B．B细胞增殖 在HIV感染中缺乏T细胞的调节可导致B细胞扩增从而引起多克隆活化和抗体产生这些反应也发生在其他一些病毒(如EB病毒)感染时，并伴有高丙种球蛋白血症和自身免疫障碍。在HIV感染者中已观察多克隆B细胞活性，而且与高水平的抗体产生有关，尤其是在儿童患者中。这种高B细胞反应可能与病毒蛋白的存在及HIV感染或活化的巨噬细胞或B细胞产生细胞因子(如IL-6或IL-7)增多有关。Tat可诱导淋巴细胞产生TNF-a和IL-6。TNF-a的产生导致B细胞生长，尤其是如果此细胞因子像TNF-β一样表达在细胞表面。最后，B细胞的一些改变可能因2型细胞因子的产生增加所致。自身抗体存在于活化的B细胞释放的免疫球蛋白中。 C．分子模拟 当病原体有共同的核苷酸序列，同源氨基酸序列或与正常细胞组分相同的构象时便能产生分子模拟。鉴于此，如果HIV蛋白与正常细胞蛋白相似就能诱导与正常细胞蛋白交叉反应的抗病毒抗体或细胞免疫反应。支持这种可能性的证据包括在HIV基因组中及病毒包膜某些区上的表位中存在IL　1、IL-2受体、Ⅰ型或Ⅱ型MHC，以及干扰素样的序列。分子模拟解释了HIV感染中血小板的丢失。在有血小板减少紫癜的感染者中发现能同时识别HIVgpl2O包膜蛋白和血小板糖蛋白的交叉抗体。鼠抗Gag蛋白单克隆抗体也能与人血小板反应。HIV-1的gpl2O与参与细胞凋亡的Fas有同源序列，如果在感染者中发现抗Fas抗体，可能具有临床意义。也已有报道表明，病毒Gag、Tat和Nef蛋白的某些区域与正常蛋白相似。值得重视的是，HIV-1 gp41羧基末端的抗体与HLA的Ⅱ类分子，尤其是β链有交叉反应。在HIV感染者体内发现了Ⅱ类HLA蛋白的抗体，它们能与天然状态的Ⅱ型HLA抗原结合并干扰CD4+T细胞的正常活化；还有通过ADCC使表达Ⅱ类MHC分子的细胞溶解的可能。无症状个体中出现这些抗HLA的抗体与随后的CD4丢失有关。有研究表明，在HIV感染进展期与CD8+细胞反应的免疫球蛋白可使CD8+细胞破坏。除以上引证的对Gpl2O的分子模拟外，HIV感染中血小板减少症有可能由针对Gp41上与血小板糖蛋白相似的部分的抗体引起。 在神经系统疾病方面，针对HIV-1 Gp41氨基末端的抗体可与正常啮齿动物脑星型胶质细胞交叉反应。而且，已证明针对HIV-1 Gp41免疫优势区的抗体能与人的星型胶质细胞表面的100 kDa的蛋白结合，具广泛中和作用的抗Gp41单克隆抗体与心磷脂的反应与神经功能障碍有关。另外，V3区抗原表位的单克隆抗体能与人脑中的蛋白发生交叉反应。所有这些发现都表明，分子模拟可能是一些致病性自身免疫反应的原因。 最后，HIV在正常细胞内的复制能通过半抗原机制引发抗体与正常细胞的抗原表位反应。通过此过程，正常细胞蛋白与感染细胞表达的病毒蛋白被识别，细胞蛋白单独或与病毒蛋白联合直接诱导产生自身抗体。 D．抗独特型抗体 进入宿主的抗原诱导产生的抗体网络是自身免疫的一种机制的观点已得到一些支持。除产生进入体内的抗原的抗体外，也能诱导产生抗此抗体的抗体，这些抗独特型抗体应该诱导起始抗体的抗原决定簇的镜象。因此，HIV包膜Gpl2O的抗体可诱导出能针对 与Gpl2O结合的CD4抗原决定簇的自身抗体。虽然可能形成这种抗体并对宿主产生副作用，但尚未观察到确切的证据。产生的抗CD