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微生物抗药性 摘要： 病原微生物的耐药性变异已成为全球性问题，怎样防止微生物耐药性变异的继续蔓延是摆在我们面前的一个不可回避的现实问题。笔者建议采取以下措施来防止微生物耐药性变异的继续蔓延：①明确诊断、合理使用抗菌药物；②将药物敏感试验列为抗感染治疗前的常规检查项目；③严格掌握联合应用抗菌药物的指征；④体表局部感染应该强调早期局部用药；⑤严格控制预防使用和非医疗的农、林、牧、副、渔以及饲料中使用抗菌药物；⑥加强监控，掌握致病菌变化以及耐药情况, 及时反馈临床。 关键词： 病原微生物 耐药性变异 抗菌药物 1．细菌耐药性的产生及耐药基因的来源 我们通常所说的细菌耐药性是指原本对抗菌药物敏感的细菌由于自发性突变或获得外源基因引起遗传性状改变而对抗菌药物不再敏感的现象。细菌耐药性的产生和发展与人类使用抗菌药物有着密切关系。细菌对抗菌药物的耐药机制, 就目前的研究结果主要有4 种: ①细菌产生一种或多种水解酶或纯化酶来水解或修饰进入细菌细胞内的抗生素使之失去活性; ②抗生素作用的靶位(如核糖体和核蛋白) 由于发生突变或被细菌产生的某种酶修饰而使抗菌药物无法发挥作用,以及抗生素作用的靶酶(如青霉素结合蛋白和DNA 促旋酶) 的结构发生改变使之与抗生素的亲和力下降或靶酶过度表达; ③由于细菌细胞膜渗透性的改变或其他有关特性的改变, 如细菌菌膜(biof ilm)的形成而使抗生素难以进入胞内; ④细菌具有一种依赖于能量的主动外排(activeefflux) 机制, 即它能够将已经进入胞内的药物 泵至胞外。4 种耐药机制中, ①和②具有很强的专一性,仅对某一种或某一类抗生素产生耐药性; 而③和④则没有专一性, 具有这两种耐药机制的细菌对不同结构类别或不同作用机制的抗菌药物都能产生耐药性。另外,除了上述4 种机制, 细菌还可通过降低药物吸收速度或改变转运途径而引起耐药。细菌耐药性的来源有两个途径, 即自身基因突变和耐药基因的获得。细菌基因突变是一种自发性随机事件, 无论抗菌药物是否存在。但如果有抗菌药物选择压力的存在, 敏感细菌繁殖受到抑制甚至杀死, 而携带有耐药基因的突变菌株却具有生存优势, 最终留下耐药亚群。细菌的自发突变率约10- 6～ 10- 8, 机率小, 且不稳定, 因此在无持续选择压力的环境下, 细菌不可能形成稳定的耐药菌株,因此突变造成的耐药菌在自然界中仅居次要地位。而且,细菌如要对结构无关的药物呈现多重耐药, 则需多步突变 才能形成, 其出现机率是两次突变率的乘积, 机会更小。因此, 细菌通过自身遗传物质突变形成的耐药性不是造成今天如此严峻耐药局面的主要原因。目前基因突变引发细菌耐药的研究主要集中在染 色体上, 但已发现许多突变可存在于质粒、转座子上, 如幽螺旋菌( Helcobactorpylori ) 对氯霉素的耐药基因(CatGc) 及克林霉素的耐药基因就分别存在于质粒PHe12、PHe13 上, 这种情况为耐药性的散播提供了便利。细菌的耐药性多为在外环境诱导下经可动遗传因子, 如质粒(plasmid)、转座子(transposon)、噬菌体(bacteriophage)、整合子(integron)?基因盒等的传递而获得。这种方式获得耐药性机率高,形成后较稳定, 是引起耐药性散播的主要原因。 2.病原微生物耐药性变异的危害 当前，病原微生物耐药性问题突出表现为发生耐药的速度越来越快，耐药的程度越来越重，耐药的微生物越来越多，耐药的频率越来越高，耐药造成的后果越来越严重，耐药造成的负担越来越不堪承受。研究显示，我国的金黄色葡萄球菌的耐青霉素比例已经高达90%，肺炎链球菌已有45% 耐青霉素，70% 耐红霉素。导致肠道疾病的大肠杆菌有70% 耐环丙沙星。耐药性的产生, 使患者不能得到有效的治疗，延长患病时间，增加患者死亡的危险性，使流行病发生的时间更长，使其他人感染的危险性增大，使抗感染的费用急剧增加。如美国因耐药性而使抗感染每年多花400 亿美元，其中仅因耐药金黄色葡萄球菌所致感染每年要多花费1.22亿美元，院内感染每年要多花费45 亿美元。有报道，由于万古霉素、替考拉宁等在临床科室的使用日益增多，对此类抗菌药物耐药的肠球菌属感染，目前已无理想的治疗方法。因此，如何采取有效措施来防止微生物耐药性变异的继续蔓延，延长现有抗菌药物的使用寿命，已关系到人类当前和未来的安危。W H O 《遏制抗微生物药物耐药性的全球战略》指出：“耐药性是一个社会问题。抗菌药物的不合理使用是产生耐药性的关键所在。一是世界各地过度使用，尤其是针对轻微感染过度使用抗菌药物；二是缺乏合理治疗而滥用抗菌药物；三是因资金短缺不能完成疗程而导致用量不足。”由此可见，滥用抗菌药物祸害无穷。 3.防止病原微生物耐药性变异的措施 正确合理应用抗菌药物是减