未来十年精准医疗将为神经病学铺平道路(一).docVIP

未来十年精准医疗将为神经病学铺平道路（一） 疼痛 过去十年的研究已经揭示了多种独立的疼痛机制，但我们的患者还没有看到这些努力的成果，也罕有新的疼痛药物被批准。原因之一就是疼痛机制的显著异质性。因此，如果一项研究评估一组异质性患者治疗后平均疼痛的缓解程度，往往难以明确这种新药的特异性治疗靶点。在未来十年，我们将看到研究设计以及疼痛患者临床管理的巨大改变。 在设计临床试验时，识别有反应的患者非常重要。许多复杂的临床特征，包括心理社会因素、合并症、感觉异常和病理生理机制，都可能会影响疼痛治疗的整体反应，而特异性临床反应类型取决于所使用的药物和治疗措施。应用现有的和新的试验治疗反应数据建立的统计学模型应该揭示一些可能增加反应性的临床基线特征。病理生理机制的相关知识也将因此再回到基础研究。 此外，相关的预后参数也必须确定。在临床试验和临床上常用的终点是在过去的3天平均疼痛强度。然而，在现实中，患者经历的是多种疼痛类型的复合体。一些患者每天只感觉到几次严重的疼痛发作，另一些患者一活动就痛，夜间通常是疼痛缓解期。患者该如何计算过去3天的这些感觉的平均值呢？这需要开发一种替代预后参数，可以反应患者疼痛相关的生活质量和功能状态，尽可能地将疼痛这种复杂的感觉及其结果量化。 患者与医生共同决策时，由于医疗资料减少，仔细评估疼痛治疗的风险和获益是先决条件。以上方法将帮助我们成功实施疼痛的个体化治疗。 小儿神经病学 我们正在见证小儿神经病学的黎明时期，大量的研究发现为未来十年的研究和实践提供信息。在过去的十年，我们见到新生儿脑病低温治疗的问世，结果令人鼓舞，这一结果使其成为这种情况的标准治疗。然而，低温治疗所提供的保护是不够的，因此还在进行寻找辅助疗法。低温治疗联合促红细胞生成素在早期临床试验已显示令人期待的结果，特别是对围产期脑卒中。干细胞的应用代表了另一种可能的新生儿脑病治疗方法，并正在试验性研究中进行检测。以细胞为基础的治疗也被用来纠正新生儿代谢异常，如溶酶体贮积症。 精准医疗将为未来十年更加恰当和有针对性的治疗铺平道路。自发或罕见遗传性拷贝数变异（CNVs）被认为是越来越多的神经发育疾病临床表现的根源。例如，脑瘫的基因分析——不像传统认为的基因决定——已经发现了大量染色相关异常。这些结果在最近的研究中得到证实，确定了新生CNVs对脑瘫的诊断和分类的影响。 其他一些神经系统疾病也取得了同意可喜的结果，包括癫痫性脑病。癫痫表型/基因组计划应用外显子为基础的序列数据来寻找新的婴儿痉挛和Lennox-Gastaut综合征相关候选基因。我们对神经肌肉疾病临床异质性的理解，例如先天性肌营养不良，也受益于客观的基因组学方法。 CVN和单核苷酸突变数据联合的方法正在加速新的综合征，与表现为发育迟滞的神经精神疾病相关基因的发现，尽管此类疾病有相当显著的遗传异质性。也许从新技术中获益最多的是自闭症：新生错意突变和LGD（可能的基因干扰）突变都有助于诊断。 未来十年将利用基因组学知识促使小儿神经系统疾病病因的定义和治疗的发展。 如果你想要知道你将要去哪里，首先要问问你自己从哪里来。十年以前，认知障碍的患者通常在出现认知症状3.5年以后才来咨询，阿尔茨海默病（AD）的诊断也主要依据结构影像学（CT或MRI）来排除继发性病因。生物标志物例如18F-FDG-PET皮层低代谢、MRI海马萎缩和脑脊液标志物（淀粉样物质β42和tau）仅用于极少数早期症状或临床不明的情况。诊断为AD的典型患者平均简易智能状态评估（MMSE）评分20/30分，只有对症药物治疗，第一种候选AD修饰治疗药物ANA1792的巨大失败带来的失望依然萦绕在人们心中。 2015年，我的典型认知障碍患者病史为12个月或以下。在我的记忆专病门诊，大多数患者做影像学和CSF标志物检查。在真实世界的诊断研究中，我们的临床报告包括定量和自动化影像标志物报告（18F-FDG-PET度量皮质低代谢、自动海马体积提取算法），我们已经可以利用分子影像标志物进行体内神经病理学分析（例如淀粉样PET）。诊断为AD的患者典型MMSE评分为25-25/30，无或几乎无残疾，大多数给予对症药物并通常加入第二代抗淀粉样物质或抗-tau蛋白病修饰药物的临床试验，有些显示出有效的早期征象。 在2025年，我期望AD分子标志物早期诊断可以成为全世界所有记忆门诊的日常实践，并给患者开立鸡尾酒疗法，旨在改善症状和延缓疾病进展。但是，主要的努力将针对携带AD分子标记（脑淀粉样物质或tau）的无症状人群。这些患者将通过人群的血液和遗传学标志筛查被发现，并给予疾病修饰治疗以预防认知症状和残疾的发生。这种著名的疾病预防模式与治疗高血压和高脂血症以预防心血管和脑血管事件类似。 最大的挑战将可能是