肿瘤细胞的分子生物学与抗肿瘤策略.docVIP

肿瘤细胞的部分分子生物学问题与抗肿瘤策略探索 张海鹏1，张 力2，李新兵1，李玉清1，刘庆梅1，张效云3，赵红珊4，杨子军1，杨明川5 （1. 涿鹿县医院神经外科，075600河北涿鹿； 2. 河北北方学院药学系，075000张家口； 河北北方学院生物化学教研室，075000张家口； 北京大学医学遗传学系人类疾病基因研究中心，100191北京； 河北省涿鹿县中医院普外科，075600河北涿鹿） [提要]本文提出机体细胞个体恶变为肿瘤细胞而“独立”于机体的细胞求生现象；多细胞真核生物起源于肿瘤细胞。提出激活有氧呼吸相关线粒体蛋白、调节因子基因之表达的抑制肿瘤甚至促进肿瘤细胞分化的治疗策略，应用维生素B1、辅酶Q10衍生物等等辅助治疗。 [关键词] 肿瘤；细胞，真核；进化；基因，线粒体；自噬；肌萎缩侧索硬化 肿瘤的细胞生物学、分子生物学对生命科学是十分重要的，也是临床抗肿瘤治疗的科学基础。本文从进化生物学角度，探讨肿瘤细胞的部分分子生物学问题与相应的抗肿瘤策略。 1.肿瘤细胞生物学在进化生物学上的意义 作为真核细胞的肿瘤（指恶性肿瘤）细胞却以糖酵解为主要供能方式[1,2]，这有力地提示高等动植物肿瘤细胞与原核细胞、生物的亲缘性（这也是肿瘤细胞与机体正常细胞的在细胞生物学上的主要区别，这一点虽然早在1956年就由Warburg提出[1]，但以此用于临床有效治疗的文献很少）。而实验研究已发现，在心肌急性梗死中，心室肌细胞（已高度分化的细胞）糖酵解的关键酶类上调（而有氧代谢的关键酶下调）[3]。这无疑是一种细胞求生的本能调节和适应。我们初步推测，肿瘤细胞在细胞生物学上可能是：当有毒物质尚未达到致死剂量时，其通过“独立”于（“叛逆”）机体而实现求生本能的现象（而多数有毒物质可能有潜在的致瘤性）。 也因此，既有偶然性（单基因突变尚不发生肿瘤）又有必然性（细胞求生的本能）的肿瘤细胞的发生，在进化生物学上具有十分重要的意义。机体细胞个体恶变为肿瘤细胞而“独立”于机体的细胞求生现象，说明肿瘤细胞要比一般真核细胞生命力强特别是增殖传代的能力强，这在真核生物起源、进化史上极其重要，因此我们初步推测多细胞的真核生物可能起源于肿瘤细胞！实验研究已发现，小鼠红白血病细胞株FBL-3（肿瘤细胞）约0.64%自然分化为正常的单核细胞[4]，此有力地支持上述假说；而经检索，植物机体同样存在肿瘤现象[5]，此更有力地支持多细胞的真核生物可能起源于对环境适应力更强的肿瘤细胞。真核生物的起源是进化生物学的基本问题。 2. 化学致癌：肿瘤发生的分子生物学过程 在非致死剂量的毒物的持久作用下，线粒体有氧呼吸由此障碍，激活了肿瘤代谢的关键调节因子——乏氧（低氧）诱导因子-1a（HIF-1a）[6]，HIF-1a可特异地阻断糖酵解的终产物转移到线粒体[6]；HIF1a进而激活端粒酶[6]，促使细胞增殖，开启了细胞逐步恶化的进程。同时，有氧代谢的障碍，一方面使细胞主要凋亡通路的线粒体通过其外膜蛋白FUNDC1发生线粒体自噬[7，8]而避免细胞凋亡，另一方面很可能使线粒体生成障碍，使细胞内资源集中于进一步加强的糖酵解。在这些互为因果的积累与自然选择的过程中，自由基对DNA的氧化损伤、基因修复功能障碍和线粒体基因向核内DNA的插入突变等等，最终促使DNA发 ———— 河北省科教基金项目 张海鹏，信箱：heapprenzcomhard@163.com 生足够程度的突变（恶化为肿瘤细胞）——包括“持家基因”P53，后者作为最重要的抑癌基因之一，也通过调节有氧呼吸与线粒体通路的细胞凋亡而发挥抑癌、“持家”作用的[9]。 肿瘤细胞的发生，遵循了代谢-基因-代谢的循环演进过程。 3.肿瘤的治疗策略 在体外，无论以物理的、化学的还是生物学的手段杀死肿瘤细胞，都十分容易，而临床治疗肿瘤却十分困难，须对得失综合评估。应该说，除急性早幼性粒细胞白血病等血液肿瘤外，肿瘤治疗的效果难称理想。而近几年来很受重视的诱导凋亡，因肿瘤细胞比机体正常细胞更强的抗调亡的作用，前景并不乐观[10]。 路在何方？临床治疗肿瘤，首先应针对肿瘤细胞与正常细胞的主要区别（有氧呼吸障碍）；而从对微生物的化疗看，应该将杀灭肿瘤细胞与抑制肿瘤细胞相结合，实行包括手术在内的综合抗瘤策略——包括有效地抗瘤下的携瘤生存，包括促进肿瘤细胞的可能分化。 3.1抗原虫及真菌药物在抗瘤治疗的应用 从进化上肿瘤细胞与原虫、真菌有较近的亲缘关系。因此，可以说抗利什曼原虫的锑剂[11]、抗疟原虫的氯喹[12]、青蒿素等已用于肿瘤治疗是很有道理的。詹希美教授亦认为对寄生虫的研究有助于为肿瘤等其他疾病的发生机制、治疗提供参考依据[13]。 一种黏杆菌产生的抗真菌聚酮化合物 soraphen A，能优先杀死恶性细胞