《制药工艺的优化2.pptVIP

思考题 ——试验设计及优选方法 概述 在实验室工艺研究、中试放大研究及生产中都涉及化学反应各种条件之间的相互影响等诸多因素。要在诸多因素中分清主次，就需要合理的试验设计及优选方法，为找出影响生产工艺的内在规律以及各因素间相互关系，尽快找出生产工艺设计所要求的参数和生产工艺条件提供参考。 试验设计及优选方法是以概率论和数理统计为理论基础，安排试验的应用技术。其目的是通过合理地安排试验和正确地分析试验数据，以最少的试验次数，最少的人力、物力，最短的时间达到优化生产工艺方案。 试验设计及优选方法过程包括：试验设计、试验实施和对实验结果的分析三个阶段。 内容 一 单因素平行试验优选法 单因素平行试验优选法是在其他条件不变的情况下，考察某一因素对收率、纯度的影响，通过设立不同的考察因素平行进行多个反应来优化反应条件 1.确定评价结果好坏的方法和影响指标的主要因素。 2.计算包含最优点的实验范围 3.进行实验 4.实验结果分析 5.进行下一轮实验，再分析结果，如此循环，直到得到满意结果 6.如果发现3-5个试验点对指标的改变并不大，可以认为在实验范围内该因素不是主要影响因素，不必继续对该因素进行研究 1.平分法 使用平分法的基本要求是在试验范围内，不仅目标函数应是单调的，如图3—6，而且每做一次试验，就能决定下一次试验的方向。 平分法对试验的安排原则是，在试验范围的中点处安排试验，如图3—7所示。试验时先考察范围，然后在考察范围的中间安排试验，若试验的结果满意，则停止试验。若结果不好，可去掉中点以下的一半试验范围，或去掉中点以上的部分。在余下的范围内继续取中点试验，直到结果满意为止。本法的特点是每次可划掉一半的试验范围，很快找到最适点。在药物合成工艺考察中，许多问题可划为这种单因素试验。 例1 已知加碱会加速某反应，且碱越多反应时间越短，但碱过多又会使产品分解。某厂以前加碱1％，反应4h。现根据经验确定碱量变化范围在1％～4．4％，得下面试验结果 2. 0.618法 大多数化学反应的目标函数为单峰函数(图3—8)，即在试验范围内只有一个最佳点，再大些或再小些试验结果都不好，这时可采用0．618法，也叫黄金分割法。本法是在试验范围(a，b)内，将第一个试验点x1设在0．618位置上，而第二个试验点x2是x1的对称点。 例2 游离松香可由原料松香加碱制得，某厂由于原料松香的成分变化，加碱量掌握不好，游离松香一度仅含6.2％，用黄金分割法选择加碱量：固定原料松香100kg，温度102～106℃，加水100kg，考察范围9～13kg，试验结果如下。 3.分数法 适用于目标函数为单峰函数的大多数化学反应。在预先确定了试验总次数(包括试验范围及其划分的精确度)或变量呈现非连续性变化时，分数法比0.618法更为方便。 例3 某抗生素生产传统工艺要求在37℃发酵16h。为了提高生产能力，欲提高发酵温度来缩短发酵时间，准备在29—50℃范围内进行优选试验，温度间隔为1℃，故中间总试验点为20个。按Fn-1=20，n值为7，故最多只需要做6次试验就可找到最佳条件。 正交试验设计及优选方法特点介绍： 正交设计—在全面试验点中挑选出最具有代表性的点做试验，挑选的点在其范围内具有均匀分散和整齐可比的特点。 均匀分散—是指试验点均衡地分布在试验范围内，每个试验点有成分的代表性。 整齐可比—是指试验结果分析方便，易于分析各个因素对目标函数的影响。 正交表具有正交性，这是指它有如下两个特点： （1）每列中不同的数字重复次数相同。 在表L9(34)中，每列有3个不同数字:1,2,3，每一个出现3次。 （2）将任意两列的同行数字看成一个数对，那么一切可能数对重复次数相同。 在表L9(34)中，任意两列有9种可能的数对：(1,1),(1,2),(1,3),(2,1),(2,2),(2,3),(3,1),(3,2),(3,3)每一对出现一次。 正交表的正交性可以看出： ①正交表各列的地位是平等的，表中各列之间可以万相置换，称为列间置换； ②正交表各行之间也可相互置换，称行间置换； ③正交表中同一列的水平数字也可以相互置换，称水平置换。 正交的类型：若记一般的正交表为Ln(tq), 则： （1）标准正交表：正交表的行数n， 列数q,水平数t间有如 下关系：n=ti+1,i=1,2,3,4,…,q=(ni-1)/(t-1) 如二水平正交表L4(23),L8(27),L16(215),L32(231)等，三水平正交表L9(34),L27(313)等， 这一类正交表不仅可以考察各因子对试验指标的影响，还可以考察因子之间的交互作用影