抗溃疡药、止吐药分析.ppt

5-HT3受体拮抗剂 构效关系 THANK YOU! 抗溃疡药、止吐药 PPT制作:梅丹 144177424 演讲：毛海敏 144177423 01 抗溃疡药 胃溃疡成因 消化性胃溃疡是指发生在胃幽门和十二指肠处，由胃液的消化作用引起的粘膜损伤 胃溃疡成因 保护因子 粘膜、黏液、局部粘膜的血流、十二指肠的反馈抑制 损伤因子 胃酸、胃蛋白酶、幽门螺旋杆菌 抗溃疡药 加强保护因子的药：黏膜的保护药 抗攻击因子的药物 抗酸药 抗微生物药物 抑制胃酸分泌药 胃酸分泌图 抑制胃酸分泌药 1 2 抗胆碱能药 3 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 4 质子泵抑制剂 H2受体拮抗剂 西咪替丁 雷尼替丁 H2受体拮抗剂——西咪替丁 西咪替丁（甲氰咪呱、胃泰美） N’-甲基-N’’-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍 2 1 4 5 H2受体拮抗剂——西咪替丁 发现过程 组胺 N-脒基组胺 布立马胺 甲硫米特 西咪替丁 口服无效 导致肾损伤和粒细胞缺乏症 H2受体拮抗剂——西咪替丁 Design Graphic 碱性 Enviromental 碱性 水解 鉴别反应 理化 性质 在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 饱和水溶液呈弱碱性反应 用高氯酸的非水滴定来测含量 H2受体拮抗剂——西咪替丁 Design Graphic 碱性 Enviromental 在过量的酸中，氰基水解生成氨甲酰胍，加热进一步水解成胍类化合物 。 水解 碱性 理化 性质 鉴别反应 H2受体拮抗剂——西咪替丁 Design Graphic 碱性 Enviromental 碱性 水解 鉴别反应 理化 性质 蓝灰色↓ 氨试液 硫酸铜 本品水溶液 胍基的鉴别 含硫化物的鉴别 灼烧本品，产生的气体能使醋酸铅试纸显黑色 西咪替丁 盐酸胍 H2受体拮抗剂——西咪替丁 治疗胃及十二指肠溃疡、上消化道出血等（中断用药后复发率较高，需要维持用药。） 可用于增强免疫功能 用途 副作用 与雌激素受体有亲和作用长期应用可产生男子乳腺发育和阳痿，妇女溢乳等副作用，停药后可消失。 H2受体拮抗剂 西咪替丁与雷尼替丁结构比较 顺反异构 H2受体拮抗剂——雷尼替丁 盐酸雷尼替丁（甲硝呋胍、呋喃硝胺） N’-甲基-N-[2[[5-[(二甲氨基）甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1，1乙烯二胺盐酸盐 1 2 2 5 理化性质：碱性 含硫化合物鉴别反应：灼烧本品，产生的气体能使醋酸铅试纸显黑色 H2受体拮抗剂——雷尼替丁 用途 副作用 用于治疗十二指肠溃疡，良性溃疡，术后溃疡，反流性食管炎及卓-艾综合症等。作用比西咪替丁强5－8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高。 副作用较西咪替丁小，无抗雄性激素的副作用。 H2受体拮抗剂 构效关系 芳环基团 四原子链 脒脲基团 碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环为活性必需。芳杂环可以是碱性的咪唑环，也可以是碱性基团取代的呋喃、噻唑或其它芳杂环，可形成阳离子，与受体上阴离子部位结合 在生理pH条件下，可部分离子化的平面极性基团通过氢键与受体结合。平面极性基团一般为吸电子基取代的胍基、脒基或乙烯二胺，吸电子取代基为氰基、氨磺酰基等，可降低极性基团的碱性 环上碱性取代基有胍基、二甲氨基亚甲基、呱啶甲基等。胍基可通过氢键或形成阳离子面增强药物与受体的亲和力，使抑酸活性增强，如法莫替丁 连接基团为易曲挠的四原子链，2位硫原子可增加链的柔性。四原子链上有支链或增加链的长度，化合物活性降低或消失。以含氧四原子链或芳环连接亦保持活性 质子泵抑制剂 质子泵抑制剂 作用特点 作用面广 作用专一，选择性高，副作用较小 作用最强 质子泵抑制剂——奥美拉唑 奥美拉唑 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑 1 5 质子泵抑制剂——奥美拉唑 本品在体外无活性，进入胃后，在酸性环境下产生有活性的代谢物次磺酰胺，该物质H+/K+ATP酶结合，使H+/K+-ATP酶失活，从而产生抑制作用。 作用机制 药物与质子泵以共价键结合 质子泵抑制剂——奥美拉唑 用途 副作用 主要用于治疗十二指肠溃疡和卓-艾综合症，也可用于胃溃疡和反流性食管炎。 对H+/K+-ATP酶的抑制是不可逆的，长期使用这类药物，引起胃酸缺乏，会诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症。 质子泵抑制剂 构效关系 X Y Z R 苯并咪唑环为活性必需，苯环可被吡啶、噻吩等芳杂环替换 PPIs转化为活性次磺酰胺的速率很大程度上决定于苯并咪唑基团的解离常数。苯环上引入吸电子基，pKa2减小，转化慢起效慢 PPIs最初的质子化程度和在胃壁细胞内的积聚量由吡啶环上氮的解离常数pKa2决定。吡啶4位引入强给电子取代基， pKa2值增加，药物解离能力越强，对质子泵抑制作