毒理学基础.第4章ppt分析.ppt

毒理学基础 第四章 化学毒物的生物转化 一）生物转化(Biotransformation) 1.概念 化学毒物在体内经过多种酶的催化形成其衍生物和分解产物的过程称为生物转化，又称代谢转化。 2.生物转化的结果 ★代谢解毒（metabolic detoxication）外源性化学物经过生物转化，使毒性降低，易于排出体外，缩短了在体内的存留时间，对机体有利。 ★代谢活化（metabolic activation) 部分外源性化学物经过生物转化使其毒性反而增高，甚至产生致突变、致畸、致癌效应。 代谢活化生成的活性代谢产物 ①生成亲电子剂，最为常见，苯并(a)芘和2-乙酰氨基芴的代谢活化； ②生成自由基，如百草枯、硝化呋喃妥英经催化还原，四氯化碳还原脱卤，醌经单电子还原，生成自由基等； ③生成亲核剂，少见，如苦杏仁苷经肠菌群酶催化生成氰化物，二卤甲烷经氧化脱卤生成一氧化碳； ④生成氧化还原剂，少见，如硝酸盐经肠菌群酶催化生成亚硝酸盐，还原酶催化Cr(VI)生成Cr(V)，Cr(V)再催化生成HO·。 3.毒物代谢酶的基本特性 1）.生物转化酶类底物特异性广泛； 2）.生物转化酶类在体内可持续的少量表达； 3）.某些外源性化学物可诱导某些生物转化酶类的合成； 4）.某些生物转化酶类具有基因多态性。 4.毒物代谢酶的分布 生物转化的主要器官和细胞 转化能力 器官 细胞 强 肝脏 肝细胞 肺脏 Clara细胞、Ⅱ型上皮细胞 中等 肾脏 近曲小管细胞 小肠 粘膜内层细胞 皮肤 上皮细胞 弱 睾丸 输精管与支持细胞 二）生物转化反应类型 第一阶段：即Ⅰ相反应包括： 氧化反应； 还原反应； 水解反应。 第二阶段：即Ⅱ相反应：又称结合反应。 I相反应的类型 氧化作用 1．氧化作用 ★微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应 ★非微粒体氧化酶催化的氧化反应 ★前列腺素生物合成过程中共氧化反应 微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应 Ⅰ (1) 细胞色素P-450酶系： 又称为混合功能氧化酶系(MFO)或细胞色素P-450单加氧酶系。 该酶系存在于细胞的内质网中，粗面与滑面内质网中均有，但滑面内质网中活力更强。 （2）细胞色素P—450酶系组成： 主要有三部分 ①、血红蛋白类(细胞色素P-450和细胞色素b5)； 其中细胞色素P-450最为重要，是催化反应的活性中心。 ②、黄素蛋白类(NADPH-细胞色素P-450还原酶和NADH-细胞色素b5还原酶) 黄素蛋白类和细胞色素b5则负责从NADPH或NADH向细胞色素P-450传递电子 ③、磷脂类。 磷脂类的作用是使酶系的各种蛋白成分固定、促进还原酶与细胞色素的偶联并增强底物与细胞色素P-450的结合。 微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应Ⅱ （3）细胞色素P-450酶系催化氧化反应的特点是： 化学物在生物氧化中呈单加氧反应。 总反应式为： 底物(RH)+O2+NADPH+H+ 产物(ROH)+H2O+NADP+ 微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应Ⅲ （5）细胞色素P-450酶系催化的反应类型 ①、脂肪族羟化：亦称脂肪族氧化 （5）细胞色素P-450酶系催化的反应类型 ： （5）细胞色素P-450酶系催化的反应类型 （5）细胞色素P-450酶系催化的反应类型 ④、杂原子（ N-,S-和O-）脱烷基反应： （5）细胞色素P-450酶系催化的反应类型 ⑤、氧化基团转移： 是经细胞色素P-450催化的氧化脱氨、氧化脱硫、氧化脱卤素作用。 ⑥、脂裂解： 细胞色素P-450催化磷酸酯裂解，如对硫磷氧化生成中间产物，此中间产物可裂解生成对硝基酚和二乙基硫代磷酸。细胞色素P-450催化羧酸酯裂解可生成羧酸和醛。 Ⅱ相反应． 又称为结合作用 Ⅱ相反应的概念 Ⅱ相反应，是化学毒物经过Ⅰ相反应代谢后产生或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基、羰基和环氧基等极性基团，或化学毒