HBV相关肝癌高危人群的治疗指征及其意义.doc

　　由于不论何种病因，老年慢性乙型肝炎（CHB）或肝硬化较多发生肝细胞癌（HCC）。然而，新近资料显示，仅19％的CHB患者接受过抗病毒治疗，提示目前推荐的CHB治疗指征〔1～4〕可能存在一定的局限性、并因此可能使部分HCC患者失去早期干预机会。为此，有学者提出对CHB后HCC的高危人群予较积极的抗病毒治疗和预防干预，以期减少和延缓HCC的发生，进而提高患者生存率。本文就CHB抗病毒治疗指征及其争议、预防干预策略方面作一综述。 　　1 目前CHB的现状和治疗面临的问题 　　11 高发病率 全球约35亿人感染了HBV〔5〕。我国总体人群HBV流行率5763%，HBV无症状携带者(ASC) 约 12亿，CHB患者约3 000万例。 　　12 巨大病损 男性慢性HBV感染发生HCC的危险性为非HBV感染人群的102倍 〔6〕。因此对患者而言，HCC使患者因病失能并造成潜在寿命损失；对社会而言，HCC造成了潜在工作损失和巨大疾病负担。 　　13 治疗现状 我国CHB患者中，病毒活跃与病情活动密切相关的人数巨大，而已经采用抗病毒治疗者还不到1/4。 　　14 一级、二级预防干预缺陷 （1）指南要求对HBV DNA复制活跃（HBeAg阴性CHB患者的HBV DNA＞104 cp/ml、HBeAg阳性CHB患者HBV DNA＞105 cp/ml）但ALT＜2×（倍）正常上限（ULN）者做肝活检〔5〕，这可能使拒绝肝活检或存在取样误差〔7，8〕者失去早期干预机会，提示CHB一级预防或许存在缺陷。（2）目前认为ALT＜5×ULN者一般不需保肝、抗肝脏炎症治疗，这可能使部分患者失去干预CHB进展的机会，并因此进展为HCC，提示CHB二级预防或许存在缺陷。 　　2 关于CHB治疗指征与原则的争议 　　21 正方观点 以Lok为代表的学者认为 〔9〕，（1）对HBV DNA复制活跃者：①无论是α干扰素（IFNα）或核苷类药物，均以ALT升高作为抗病毒治疗指征；②若ALT持续正常或＜2×ULN，现有的抗病毒治疗无明显效果，因此一般不将其作为抗病毒治疗对象，除非有明显组织学病变（肝组织学检查显示Knodell HAI ≥4，或G2炎症坏死者）〔4〕。（2）对HBV DNA复制不活跃者需医学监测 〔4〕。 　　22 正方论据 　　221 ALT升高反映肝细胞损伤，意味着体内发生免疫清除过程，提示患者对HBV存在一定的免疫，有可能对抗病毒治疗产生较好应答。因此ALT被用来筛选有可能从抗病毒治疗中获益的病例〔10〕。 　　222 对HBV DNA复制活跃、ALT正常者进行抗病毒治疗无益 因为（1）此时HBV常不引起明显肝损害；（2）欧美〔1，2〕指南的观点是基于以下假设：只有当HBeAg阳性、HBV DNA＞105cp/ml和ALT＞2×ULN时，病程才会(或较可能)进展；⑶此时宿主对HBV处于免疫耐受状态，对IFNα和核苷类似物应答很差，难以有效获得病毒抑制和HBeAg/HBeAb血清学转换。Perrillo等发现，ALT＞5×ULN者治疗后HBeAg转阴或发生血清转换的比例最高〔11〕。 　　223 对ASC进行抗病毒治疗的弊端 （1）ASC的肝脏一般无明显炎症，肝功能也多正常，HBV和肝脏“和平共处”。但应用抗病毒药后，可能打破该平衡，使ASC成为CHB患者，这在很大程度上可称为药物性肝损害。（2）长期应用核苷类药物后诱导HBV变异的后果有：① 耐药；② 机体对变异株的识别而激发免疫清除反应导致肝损伤；③ 所形成的HBeAg阴性CHB使治疗更困难。 　　224 肝硬化累积发生率与HBV DNA载量成正比〔10〕 HBV DNA＞103 cp/ml时肝硬化发生危险已经出现；与HBV DNA＜300 cp/ml者相比，HBV DNA为104～105cp/ml者的肝硬化发生危险增加25倍，HBV DNA≥106cp/ml者的肝硬化发生危险增加近10倍。有学者认为这意味着存在某种所谓“相对安全”的病毒血症水平，支持根据HBV DNA界值来甄别需要抗病毒治疗者〔9〕。 　　23 反方观点 　　231 指南〔1～4〕的瑕疵 （1）指南制订过程耗时长，其内容常不能及时更新；（2）指南并非总能获得足够证据以应对所有问题，即使能够设计相关研究，也需经数年才能获得数据。 　　232 指南对抗病毒治疗的限制因素较多〔1～3〕 使那些有可能从最新抗病毒策略中获益者被拒绝治疗〔9〕，以致于专家呼吁不应受指南限制〔12〕。以Dieterich为代表的学者认为〔9，12〕：（1）抗病毒治疗最大的生物学收益是HBV完全抑制后对肝