优·环孢素A治疗肾小球疾病的专家共识.pptVIP

促红细胞生成素 报告时间 EPO研究背景 促红素(Erythropoietin，EPO)是一种促迸红系造血前体细胞分化、繁殖的细胞因子。 1983 年由Lin 等成功分离并克隆了EPO 基因， 1985 年利用基因工程技术开始大批量生产重组人促红细胞生成( rHuEPO) 并开始用于临床实验，美国食品药品管理局( FDA) 于1989 年正式批准rHuEPO 应用于贫血的临床治疗。 EPO的来源及分型 红细胞生成素是一种糖蛋白，在胎儿体内由肾脏及肝脏产生，而在成人体内主要由肾脏产生。 根据来源，促红素可分为内源性促红素和外源性促红素； 根据细胞分型，可分为α、β两种。 EPO的分子特性 天然EPO分子包括多肽部分和糖链部分。 血浆中存在的EPO由165个氨基酸组成。 不同类型促红素的氨基酸多肽都是一致的，分子量为18235 Da，由二硫键连接形成4个稳定的α螺旋结构，这种空间构象对维持促红素的生物活性是必须的。 EPO的分子特性 根据多糖部分的差异，促红素分为α和β促红素。EPO-α含有较多的N-乙酰氨基葡萄糖和N-乙酰神经氨酸，总的含糖量也较EPO-β高。 α型含34%的碳水化合物，β型含26%的碳水化合物。 两种类型在生物学特性、抗原性及临床应用效果上均相同。 EPO的分子特性 目前临床上所用的促红素均属外源性促红素，它是由人促红素基因经体外重组后在仓鼠卵巢细胞中表达而生成的。 第一个进入临床的是促红细胞生成素 α ，几年后促红细胞生成素 β 上市。 临床上常用的几种试剂 epoetin-α有Eprex, Epogen，Procrit，中文名阿法依泊汀，【别名】促血红细胞生长素 ,红细胞生成素，促红细胞生成素，重组人红细胞生成素，怡帕津，利血宝，依帕丁，宁红欣，益比奥 EPO的不良反应 rHuEPO的常见不良反应包括血压升高、血粘滞度升高，少数情况下可出现由于血红蛋白过高引致的心血管事件及抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)。 PRCA的诊断 rHuEPO治疗超过4w并出现了下述情况，则应该怀疑PRCA，但确诊必须存在rHuEPO抗体检查阳性；并有骨髓像检查结果支持。 Hb以5～10g/(L·w) 的速度快速下降，或需要红细胞维持Hb水平； 血小板和白细胞计数正常，且网织红细胞绝对计数小于10000/μL。 抗EPO抗体 外源性促红素的组成虽与内源性促红素具有高度的一致性，但它为一种生物制剂，对机体具有一定的抗原性，可刺激机体的免疫反应，产生相应的抗体。 就抗体作用的特性来看，抗EPO抗体直接针对促红素的蛋白分子构象的抗原决定簇。当促红素分子经蛋白变性处理后，与抗EPO抗体的结合能力丧失。 内源性与外源性重组促红素，以及α和β促红素的氨基酸顺序是一致的。但有的报道认为：产生抗EPO抗体的促红素多是α促红素。 rHuEPO引起的PRCA在前几年曾受到高度重视。2001年至2003 年报道的病例数达到高峰，其中183 例为rHuEPO-a 制剂Eprex 引起，仅8 例为rHuEPO-? 制剂 NeoRecormon 引起。（给药方式均为皮下注射） 检索国内1989～2008 年的文献, 国内关于rHuEPO 导致PRCA 的文献报道例数为21 例。PRCA 均为肾性贫血患者使rHuEPO- α 后引起的, 且给药途径均为皮下注射。因为淋巴细胞定位在皮下环境中, 所以皮下注射比静脉给药更易触发免疫原性的产生, 介导机体发生免疫反应。 rHuEPO- α 更容易产生抗体, 包括如下因素: 给药途径。皮下注射rHuEPO 可能是导致PRCA 的一个重要的危险因素, 因为静脉给予蛋白质可以使其免疫原性最小。 药品储存和处理。rHuEPO- α 易受保存及运输过程中温度过高的影响, 其结构中冷链变性可能是诱发抗体产生的关键。 蛋白稳定剂, 如多山梨醇酯80。Schellekens等提出多山梨醇酯80 在rHuEPO- α中含量 较高, 导致了胶态离子形成, 一些rHuEPO 分子聚集到这些胶态离子的表面, 进入机体后可激发机体免疫系统, 最终导致抗体产生。 注射器活塞的橡胶有机物或作为润滑剂的硅胶等都可能作为免疫辅助剂引起免疫反应。 2002 年, 欧洲、澳大利亚、新加坡和加拿大当局要求Eprex 生产厂家将预充型 Eprex的橡皮塞改为氟涂层, 并且只允许静脉注射。 随着抗体介导PRCA原因的查清及相应改进措施的落实，2004年起世界范围内因注射rHuEPO导致的PRCA 病例数已显著减少，从2002 年的4.47例/10000(患者·年)减少到2004年的0.63例/10000(患者·年）。 2004年，最新《欧洲肾性贫血治疗指南》将罗可曼定为在欧洲唯一既可以皮下注射又可以静脉注射的治疗肾性贫血