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CELL DEATH ANDCELL-CYCLE CHECKPOINT DURING DNA DAMAGE细胞死亡及周期阻滞基本信号通路有哪些因素可引起DNA损伤？DNA损伤的结局如何？（课件）(一)DNA损伤的原因环境因素，化学因素，生物因素例如： UV ,离子辐射，基因毒性化学试剂引起ssDNA/dsDNA损伤，DNA两条链交联或链内交联。正常细胞线粒体的一些代谢物（ROS）活泼氧类过多引起损伤。(二)DNA损伤结局：急性效应：干扰核酸代谢，触发细胞周期阻滞或死亡长期效应：不可逆转突变导致肿瘤细胞周期阻滞，衰老，肿瘤/癌症，有丝分裂危象 (一)DNA损伤的原因1.DNA分子的自发性损伤(1)DNA复制中的错误　。(2)DNA的自发性化学变化　　a.碱基的异构互变性损伤b.碱基的脱氨基作用c.脱嘌呤与脱嘧啶d.碱基修饰与链断裂2.物理因素引起的DNA损伤(1)紫外线引起的DNA损伤 (2)电离辐射引起的DNA损伤a.碱基变化b.脱氧核糖变化c.DNA链断裂d.交联3.化学因素引起的DNA损伤(1)烷化剂对DNA的损伤a.碱基烷基化b.碱基脱落c.断链d.交联(2)碱基类似物、修饰剂对DNA的损伤DNA损伤的后果1.点突变(point mutation)　指DNA上单一碱基的变异。嘌呤替代嘌呤(A与G之间的相互替代)、嘧啶替代嘧啶(C与T之间的替代)称为转换(transition)；嘌呤变嘧啶或嘧啶变嘌呤则称为颠换(transvertion)。2.缺失(deletion)　指DNA链上一个或一段核苷酸的消失。3.插入(insertion)　指一个或一段核苷酸插入到DNA链中。在为蛋白质编码的序列中如缺失及插入的核苷酸数不是3的整倍数，则发生读框移动(reading frame shift)，使其后所译读的氨基酸序列全部混乱，称为移码突变(frameshift mutaion)。4.倒位或转位(transposition)　指DNA链重组使其中一段核苷酸链方向倒置、或从一处迁移到另一处。5.双链断裂　已如前述，对单倍体细胞一个双链断裂就是致死性事件。（2） THE CONSEQUENCES OF DNA INJURY The outcome of DNA damage is diverse and generally adverse（有害的）. Acute effects arise from disturbed DNA metabolism（新陈代谢）, triggering（启动，控制） cell-cycle arrest or cell death. Long term effects result from irreversible mutations（转变，突变，变异） contributing to oncogenesis（）. ● Many Lesions（损伤） Block（阻碍） Transcription（转录）— an outcome directly related to gene length. This has elicited（引出） the development of a dedicated repair system, transcription-coupled repair (TCR), which displaces or removes the stalled RNA polymerase and assures high priority repair. TRANSCRIPTIONAL STRESS, arising from persistent blockage of RNA synthesis, constitutes an efficient trigger for p53-dependent apoptosis, which may be a significant anti-cancer mechanism. ● Lesions Also Interfere With DNA Replication（复制）— Recently, a growing class of DNA polymerases（聚合酶）, numbered ζ to κ, was discovered which seems devoted specifically to overcoming damage-induced REPLICATIONAL STRESS. These special polymerases take over temporarily from the blocked replicative DNA polymerase-δ/ε, and possibly from pol α