結直肠癌肺转移瘤切除术对具有不确定因素的病例进行随机对照试验.docVIP

结直肠癌肺转移瘤切除术：对具有不确定因素的病例进行随机对照试验 结直肠癌至今已有100篇以上报道）都曾报道过肺转移瘤切除术可提高生存率，并建议扩大手术适应证。 ? ? 一项来自欧洲胸外科医师学会（EuropeanSociety of Thoracic Surgeons）成员的调查显示，自2006年11月至2007年1月，绝大多数的胸外科医师（占86%）认为肺转移瘤切除的数目是没有确定上限的，其中64%的医师在原发肿瘤切除术后1年内又对患者进行了转移瘤的切除[2]。对于肺转移瘤切除术与患者生存时间延长相关联的另一种解释为，医师仔细筛选了预后较好的患者，这对于手术效果极为重要，而这些患者本身会有较长的生存时间。综上所述，更大样本和更完善统计分析的观察性研究结果表明，过去对于肺转移的旧观点仍然适用，而且扩大实施肺转移瘤切除术可能会减少其获益或预后更差，很明显这些患者不可能从中获益，因此这些患者应该被排除研究[1,3]。 ? ? 本文简要回顾分析了观察性数据以及数学模型。研究者认为有必要设计一项临床试验，重点研究不确定因素。基于此，结直肠癌肺转移瘤切除术（Pulmonary Metastasectomy in Colorectal Cancer，PulMiCC）试验已在欧洲各国招募患者（http://www. rbht.nhs.uk/research/cteu/projects/respiratory-disease/pulmicc/）。 ? ??观察性数据分析提示应限制肺转移瘤切除术的应用 ? ? 个案报道以及国际肺转移瘤注册机构（International Registry of Lung Metastases，IRLG）的研究显示，肺转移瘤切除术后生存时间很大程度上取决于转移瘤的数量[4]。在一项最为全面的系统性综述文献中，3504例患者中60%为孤立性肺转移患者[5]。观察结果一致显示，原发灶手术切除后的间隔期越长，说明其效果越好，而已发表的系列文献中显示的平均间隔期为2~3年[1]。根据本身具有较好的预后因素特征的病例进行外推，扩大到具有不良预后因素特征的患者群，生存率也不会很高。 ? ? 2009年，来自杜克大学和Sloan-Kettering癌症纪念中心（Memorial Sloan-Kettering CancerCenter）的综合报道，首次明确建议限制结直肠癌转移瘤的切除[3]。研究者报道，44例存在3个或者更多转移瘤的结直肠癌患者，经原发灶切除术后1年内实施肺部转移肿瘤切除术，结果“无1例患者手术治愈”[3]。对于存在3个或者更多肺转移瘤的结直肠癌患者，在原发灶切除术后不足1年的间隔期内，研究者明确建议应考虑仅给予标准内科治疗。 ? ? 2013年2月发表的一篇最近的系统性综述，涉及术后随访研究的复杂荟萃分析，据这篇文献报道，孤立性肺转移瘤数目大于1预示肿瘤复发的可能性更高[1]。上述结论是由2001~2011年间将近3000例患者数据中分析得到的，但同时文献作者认为“以上结论可能会让有2~4个肺转移瘤的患者失去手术机会，这有些不公平[1]。”假如有证据表明，患有2~4个肺转移瘤的患者手术获益的可能非常难以确定，那么我们可以很明确地告诉患者，而患者也会完全理解避免不必要的手术是一个合理的选择。另外，内科医师应以此为目标，收集更多证据以便为患者提供更好的治疗选择。 ? ? 转移性结直肠癌患者生存率的数学模型 ? ? 在开展一项试验之前，了解一切与试验有关的因素是十分重要的，以本研究为例，延长生存时间对于转移瘤切除术意义重大，研究中遇到的干扰因素主要为癌症病理学的异质性以及多学科治疗的不同影响。 ? ? 上世纪90年代的两项研究中，分别纳入了144例和159例患者 [6,7]，研究数据均来自英国伦敦大学国王学院泰晤士癌症注册机构（Thames Cancer Registry）[8]，基于这些数据得出两个与预后有关的因素，其中之一是患者原发癌手术时的结直肠癌分期，另一个因素是所谓的无瘤间期（disease-free interval）。根据注册机构和已发表队列的数据建立数学模型。筛选肿瘤分期相似的患者，并从中选择在“无死亡间期（death-freeinterval）”内仍然存活的患者[6]（因此可继续接受手术），无死亡间期与研究队列中报道的无瘤生存期相似。根据上述两个标准选择的患者，通过模型计算出的生存率与报道中转移瘤切除术后的生存率相似（图1）。 ? ? 值得注意的是，登记时就伴有转移瘤的患者5年生存率仅大于5%。临床上优先选择生存时间长的患者进行转移瘤切除术[9]。数学模型说明肺转移瘤切除术不确定患者有生存获益，因此很有必要开展一项临床随机试验。 ? ? 预测因素或预