【2017年整理】华法林的临床应用.doc

华法林的临床应用和监测 新型抗凝药物研发是近年来心血管疾病治疗中最活跃的部分，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，例如静脉血栓栓塞性疾病、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病和瓣膜置换术后，也包括某些特殊情况下动脉血栓栓塞性疾病的抗凝治疗。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需要维生素K依赖的γ－羧化后才能具有生物活性，华法林通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用。此外，维生素K拮抗剂还能抑制抗凝蛋白C和蛋白S的羧化。（1） ? 一、华法林剂量和监测 ??? 华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测用药剂量防止过量或剂量不足。凝血酶原时间（prothrombin time, PT）反映凝血酶原、凝血因子VII、因子X的抑制。在华法林治疗最初几天内，PT主要反映半衰期为6小时的凝血因子VII受到抑制。随后，凝血因子X和因子II受到抑制，PT进一步延长。（2） ??? 随华法林剂量不同大约口服后2-7天出现抗凝作用。ACC/AHA指南中建议华法林初始剂量为5-10mg，（1）但是与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，因此剂量低于西方人。（3）中国人心房颤动的抗栓研究中华法林的维持剂量大约在3mg。（4）通常不主张给负荷剂量，建议平均初始剂量为3mg，5-7天后INR可达到2.0。曾有报道较高负荷剂量华法林能安全且迅速达到目标INR，但并没有广泛接受，近期文献提示初始负荷剂量过大会增加出血危险。（5）如果需要快速抗凝，则需要肝素和华法林联合应用4天以上，当INR达到目标范围持续2天以上时，停用肝素。抗凝不紧急时可以门诊用药，由于院外监测不方便，为保证安全性初始剂量应该适当降低，通常在1-2周达到目标范围。对华法林敏感者，如老年和高出血危险的患者，初始剂量低于3mg。 ??? 住院患者有条件可每天或隔日监测INR直至稳定，以后每周1-2次，根据情况可延长，出院后可每4周监测1次。为了增加用药的依从性，门诊患者可以数天或1周监测一次，某些长期华法林抗凝的患者可因饮食合并用药、饮酒依从性等因素造成INR的波动。长期治疗中如果调整剂量则应增加监测频率。 ??? 治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因。例如以目标为2.0～3.0为例，连续三次INR测定结果为2.0、1.8、1.8时，可以考虑适当加大华法林剂量；而当连续测定结果趋势不一直时，如2.0、2.9、1.8，暂时维持原剂量，继续监测。由于国产华法林的剂量一般在2.5-5mg之间，没有较低剂型，而华法林半衰期较长，华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日的剂量更为精确。INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20％，调整剂量后注意加强监测。 ? 二、INR异常的处理 ??? 如监测中INR升高超过范围，根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法。对于INR刚刚超过治疗范围，可以在华法林每周用量的基础上，将华法林剂量增减5-20％，也可以不改变剂量更频繁的监测以观察INR是否能恢复到治疗水平。同时寻找可能使INR升高的因素，如合并用药等。如患者没有特殊原因INR异常升高，但又没有出血时可以先重复测定，再给予处理，不规范的静脉采血和检验误差导致INR异常并不少见。 ??? INR升高明显（4.0-10.0）时，暂停华法林1天或数天，重新开始用药时减少每周用量并密切监测。如果患者有高危出血倾向或者发生出血，则需要采取更积极的措施迅速降低INR，包括应用维生素K1、输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子VIIa。应用维生素K1，避免剂量过高，应使其能迅速降低INR到安全范围而不应低于治疗水平，即不会使重新应用华法林时产生抵抗，也不会导致患者发生过敏反应。维生素K可以静脉、皮下或口服，静脉内注射维生素K1可能会发生过敏反应，而口服维生素K1的有效性可以预测，安全，但起效较慢。（6）当INR范围在5.0-9.0时，维生素K1剂量1.0-2.5mg有效，当INR在9.0以上时，则需用更大剂量的维生素K1（5mg）。当迫切需要逆转抗凝作用时，也可以静脉内缓慢注射维生素K1。当大剂量应用维生素K1后继续进行华法林治疗时，可以给予肝素直到维生素K1的作用被逆转，患者恢复对华法林治疗的反应。 ? 三、华法林的临床应用 1.?????? 预防和治疗静脉血栓栓塞 ??? 预防深静脉血栓形成和肺栓塞一般均采用起效快、半衰期短的静脉或皮下注射抗凝药物，便于围术期应用，但有些情况需要长期预防性治疗时可以考虑用华法林与肝素或低分子肝素交替后长期替代。例如